NARKOTYKI ADRENERGICZNE

(LEKI WPŁYWAJĄCE NA TRANSMISJĘ WZBUDZENIA W SYNAPSACH ADRENERGICZNYCH) (LEKI ADRNOMIMETYCZNE I BLOKUJĄCE Adreno)

Przypomnijmy, że w synapsach adrenergicznych pobudzenie jest przekazywane przez neuroprzekaźnik norepinefrynę (NA). W obrębie unerwienia obwodowego norepinefryna bierze udział w przekazywaniu impulsów z nerwów adrenergicznych (współczulnych) do komórek efektorowych.

W odpowiedzi na impulsy nerwowe, noradrenalina jest uwalniana do szczeliny synaptycznej, a następnie wchodzi w interakcję z adrenoreceptorami błony postsynaptycznej. Receptory adrenergiczne znajdują się w OUN i na błonach komórek efektorowych unerwionych przez zazwojowe nerwy współczulne.

Istniejące w organizmie adrenoreceptory mają nierówną wrażliwość na związki chemiczne. W przypadku niektórych substancji tworzenie kompleksu leków z receptorem powoduje wzrost (pobudzenie), w przypadku innych zmniejszenie (hamowanie) aktywności unerwionej tkanki lub narządu. Aby wyjaśnić te różnice w reakcjach różnych tkanek w 1948 roku Ahlquist zaproponował teorię istnienia dwóch typów receptorów: alfa i beta. Zwykle stymulacja receptorów alfa powoduje efekty pobudzające, a stymulacji receptorów beta zwykle towarzyszą efekty inhibicji, inhibicji. Chociaż ogólnie receptory alfa są receptorami pobudzającymi, a receptory beta są receptorami hamującymi, istnieją pewne wyjątki od tej reguły. Tak więc w sercu, w mięśniu sercowym, dominujące receptory beta-adrenergiczne mają charakter stymulujący. Pobudzenie beta-receptorów serca zwiększa szybkość i siłę skurczów mięśnia sercowego, czemu towarzyszy wzrost automatyzmu i przewodzenia w węźle AV. W przewodzie pokarmowym hamują zarówno receptory alfa, jak i beta. Ich pobudzenie powoduje rozluźnienie mięśni gładkich jelita.

Receptory adrenergiczne znajdują się na powierzchni komórki.

Wszystkie receptory alfa są podzielone na podstawie względnej selektywności i siły działania zarówno agonistów, jak i antagonistów na receptory alfa 1 i alfa 2. Jeśli receptory alfa-1-adrenergiczne są zlokalizowane postsynaptycznie, to receptory alfa-2-adrenergiczne są zlokalizowane na błonach presynaptycznych. Główną rolą presynaptycznych receptorów alfa-2-adrenergicznych jest ich udział w systemie NEGATYWNE INFORMACJE ZWROTNE, który reguluje uwalnianie mediatora norepinefryny. Pobudzenie tych receptorów hamuje uwalnianie noradrenaliny z pogrubień żylaków włókna współczulnego.

Wśród postsynaptycznych receptorów beta-adrenergicznych wyróżnia się beta-1-adrenoreceptory (zlokalizowane w sercu) i beta-2-adrenoreceptory (w oskrzelach, naczyniach mięśni szkieletowych, naczyniach płucnych, mózgowych i wieńcowych oraz w macicy).

Jeśli pobudzeniu receptorów beta-1 serca towarzyszy wzrost siły i częstotliwości skurczów serca, to przy stymulacji receptorów beta-2-adrenergicznych obserwuje się zmniejszenie funkcji narządu - relaksację mięśni gładkich oskrzeli. To ostatnie oznacza, że ​​receptory beta-2-adrenergiczne są klasycznymi hamującymi receptorami adrenergicznymi.

Stosunek ilościowy w różnych tkankach receptorów alfa i beta jest różny. Receptory alfa skupiają się głównie w naczyniach krwionośnych skóry i błon śluzowych, mózgu oraz naczyniach okolicy brzusznej (nerki i jelita, zwieracze przewodu pokarmowego, beleczki śledziony). Jak widać, statki te należą do kategorii statków pojemnościowych.

W sercu zlokalizowane są głównie receptory adrenergiczne pobudzające beta-1, w mięśniach oskrzeli, naczyń mózgowych, wieńcowych i płucnych zlokalizowane są głównie receptory adrenergiczne hamujące beta-2. Ten układ jest ewolucyjnie opracowany, ucieka, gdy pojawia się niebezpieczeństwo: konieczne jest rozszerzenie oskrzeli, zwiększenie światła naczyń mózgowych i zwiększenie pracy serca.

Działanie noradrenaliny na adrenoreceptory jest krótkotrwałe, ponieważ do 80% uwolnionego mediatora jest szybko wychwytywane, wchłaniane poprzez aktywny transport przez zakończenia włókien adrenergicznych. Katabolizm (zniszczenie) wolnej noradrenaliny odbywa się poprzez deaminację oksydacyjną zakończeń adrenergicznych i jest regulowany przez enzym monoaminooksydazę (MAO) zlokalizowany w mitochondriach i pęcherzykach błonowych. Metabolizm norepinefryny uwalnianej z zakończeń nerwowych odbywa się poprzez metylację komórek efektorowych przez enzym cytoplazmatyczny - CATECHOL-O-METHYLTRANSFERASE (COMT). COMT występuje również w synapsach, osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym.

Możliwości działania farmakologicznego na adrenergiczną transmisję impulsów nerwowych są dość zróżnicowane. Kierunek działania substancji może być następujący:

1) wpływ na syntezę noradrenaliny;

2) naruszenie odkładania się noradrenaliny w pęcherzykach;

3) hamowanie enzymatycznej inaktywacji norepinefryny;

4) wpływ na uwalnianie noradrenaliny z zakończeń;

5) naruszenie procesu wychwytu zwrotnego noradrenaliny przez zakończenia presynaptyczne;

6) hamowanie pozaneuronowego wychwytywania mediatora;

7) bezpośredni wpływ na adrenoreceptory komórek efektorowych.

KLASYFIKACJA LEKÓW ADRENERGICZNYCH

Biorąc pod uwagę dominującą lokalizację działania, wszystkie główne środki wpływające na przenoszenie pobudzenia w synapsach adrenergicznych są podzielone na 3 główne grupy:

I. Adrenomimetyka, czyli środki stymulujące adrenoreceptory, działając jak mediator NA, naśladując go.

II. ADRENO BLOCKERS - leki hamujące receptory adrenergiczne.

III. SYMPATOLITYKA, czyli środki, które działają blokująco na transmisję adrenergiczną za pomocą mechanizmu pośredniego.

Z kolei wśród Adrenomimetyków znajdują się:

1) KATECHOLAMINY: adrenalina, norepinefryna, dopamina, izadryna;

2) NIEKATECHOLAMINY: efedryna.

KATECHOLAMINY to substancje zawierające jądro katecholowe lub orto-dioksybenzenowe (orto to górna pozycja atomu węgla).

I grupa leków Adrenomimetyka składa się z 3 podgrup leków.

Przede wszystkim rozróżnij:

1) LEKI STYMULUJĄCE JEDNOCZEŚNIE ADRENORECEPTORY ALFA I BETA, CZYLI ADRENOMIMETYKI ALFA, BETA:

a) ADRENALINA – jako klasyczny, bezpośredni alfa, beta-agonista;

b) EFEDRYNA - pośredni agonista alfa, beta-adrenergiczny;

c) NORADRENALINA - działając jako mediator na receptory alfa, beta-adrenergiczne, jako lek - na receptory alfa-adrenergiczne.

2) SPOSOBY STYMULOWANIA PRZEDE WSZYSTKIM ALFA-ADRENORECEPTORÓW, czyli ALFA-ADRENOMIMETYKÓW: MEZATON (alfa-1), NAFTYZYNA (alfa-2), GALAZOLINA (alfa-2).

3) LEKI STYMULUJĄCE BETA-ADRENORECEPTORY, BETA-ADRENOMIMETYKI:

a) NIESELEKTYWNE, czyli działające zarówno na receptory beta-1, jak i beta-2-adrenergiczne - ISADRIN;

b) SELEKTYWNE - SALBUTAMOL (głównie receptory beta-2), FENOTEROL itp.

II. NARKOTYKI BLOKUJĄCE ADRĘ (ADRENOBLOCKERY)

Grupę reprezentują również 3 podgrupy leków.

1) BLOKERY ALFA-ADREN:

a) NIESELEKTYWNE - TROPAFEN, FENTOLAMINA, a także dwuwodne alkaloidy sporyszu - DIHYDROERGOTOXIN, DIHYDROERGOCRISTINE itp.;

b) SELEKTYWNE – PRAZOSIN;

2) BETA-ADRENOBLOCKERY:

a) NIESELEKTYWNE (beta-1 i beta-2) - ANAPRILIN lub PROPRANOLOL, OXPRENOLOL (TRAZICOR) itp.;

b) SELEKTYWNY (beta-1 lub kardioselektywny) - METOPROLOL (BETALOC).

III. SYMPATOLITYKA: OKTADIN, RESERPIN, ORNID.

Analizę materiału zacznijmy od środków działających na receptory alfa i beta adrenergiczne, czyli od środków z grupy alfa, agonistów beta-adrenergicznych.

Najbardziej typowym, klasycznym przedstawicielem agonistów alfa, beta-adrenergicznych jest ADRENALIN (Adrenalini hydrochloridum, amp. 1 ml, roztwór 0,1%).

Adrenalina pozyskiwana jest syntetycznie lub poprzez wyizolowanie bydła rzeźnego z nadnerczy.

MECHANIZM DZIAŁANIA: ma bezpośredni, natychmiastowy, stymulujący wpływ na adrenoreceptory alfa i beta, jest więc bezpośrednim adrenomimetykiem.

WPŁYW ADRENALINY W DZIAŁANIU NA ALFA-ADRENORECEPTORY

Adrenalina obkurcza większość naczyń krwionośnych, zwłaszcza skóry, błon śluzowych, narządów jamy brzusznej itp. W związku z tym adrenalina podnosi ciśnienie krwi. Lek działa na żyły i tętnice. Działanie adrenaliny po podaniu dożylnym rozwija się prawie na czubku igły, ale efekt rozwojowy jest krótkotrwały, do 5 minut. Z działaniem adrenaliny na receptory alfa-adrenergiczne wiąże się jej wpływ na narząd wzroku. Stymulowanie współczulnego unerwienia mięśnia promieniowego tęczówki - m. rozszerzające źrenice - adrenalina rozszerza źrenicę (rozszerzenie źrenic). Efekt ten jest krótkotrwały, nie ma znaczenia praktycznego, ma jedynie znaczenie fizjologiczne (uczucie strachu, „strach ma wielkie oczy”).

Kolejnym efektem związanym z działaniem adrenaliny na receptory alfa-adrenergiczne jest skurcz torebki śledziony. Skurczowi torebki śledziony towarzyszy uwolnienie do krwi dużej liczby czerwonych krwinek. Ten ostatni ma działanie ochronne w odpowiedzi na napięcie, na przykład z powodu niedotlenienia i utraty krwi.

EFEKTY ZWIĄZANE Z DZIAŁANIEM ADRENALINY NA ADRENORECEPTORY BETA.

Receptory beta-1-adrenergiczne to receptory stymulujące, ich lokalizacja w sercu, mięśniu sercowym. Ekscytując ich, adrenalina zwiększa wszystkie 4 funkcje serca:

Zwiększa siłę skurczów, czyli zwiększa kurczliwość mięśnia sercowego (dodatni efekt inotropowy);

Zwiększa częstotliwość skurczów (dodatni efekt chronotropowy);

Poprawia przewodność (pozytywny efekt dromotropowy);

Zwiększa automatyzm (pozytywny efekt batmotropowy).

W rezultacie zwiększa się objętość skokowa i minutowa. Towarzyszy temu wzrost metabolizmu w mięśniu sercowym i zwiększenie przez niego zużycia tlenu, zmniejsza się wydolność serca. Serce pracuje nieekonomicznie, wydajność spada.

EFEKTY METABOLICZNE ZWIĄZANE SĄ Z STYMULACJĄ ADRENORECEPTORÓW BETA-1 I BETA-2. Adrenalina stymuluje GLIKOGENOLIZĘ (rozkład glikogenu), co prowadzi do wzrostu poziomu cukru we krwi (hiperglikemia). We krwi wzrasta zawartość kwasu mlekowego, potasu, poziom wolnych kwasów tłuszczowych (lipoliza).

Pobudzenie receptorów beta-2-adrenergicznych (jest to klasyczny typ hamujący receptorów beta-adrenergicznych) prowadzi do rozszerzenia oskrzeli - rozszerzenia oskrzeli. Wpływ adrenaliny na oskrzela jest szczególnie wyraźny, jeśli są w skurczu, to znaczy przy skurczu oskrzeli. Bardzo ważne jest, aby adrenalina jako lek rozszerzający oskrzela działała silniej (podobnie jak inne adrenomimetyki) niż M-antycholinergiczne (np. atropina).

Ponadto adrenalina zmniejsza wydzielanie gruczołów drzewa tchawiczo-oskrzelowego (szczególnie silnie ze względu na zwężenie naczyń błony śluzowej oskrzeli). Ekspansja naczyń wieńcowych, płucnych, naczyń mięśni szkieletowych i mózgu pod wpływem adrenaliny jest również związana z odbiorem beta-2.

DZIAŁANIE ADRENALINY NA OUN

Lek ma słabe działanie stymulujące na ośrodkowy układ nerwowy, co jest bardziej działaniem fizjologicznym. Nie ma znaczenia farmakologicznego.

WSKAZANIA DO STOSOWANIA ADRENALINY ZWIĄZANEJ Z ALFA ADRENORECEPTION

1) Jako środek przeciwwstrząsowy (w przypadku ostrego niedociśnienia, zapaści, wstrząsu). Co więcej, to wskazanie wiąże się z 2 efektami: zwiększeniem napięcia naczyniowego i działaniem stymulującym na serce. Wprowadzenie do / w.

2) Jako środek przeciwalergiczny (wstrząs anafilaktyczny, alergiczny skurcz oskrzeli). To wskazanie pokrywa się z pierwszym wskazaniem. Ponadto adrenalina jest pokazywana jako ważny lek na obrzęk naczynioruchowy krtani. Wprowadzenie również w/w.

3) Jako dodatek do roztworów środków miejscowo znieczulających w celu przedłużenia ich działania i zmniejszenia wchłaniania (toksyczności).

Efekty te są związane z pobudzeniem receptorów alfa-adrenergicznych.

WSKAZANIA DOTYCZĄCE BETA-RECEPCJI DLA ADRENALINY

1) Kiedy aktywność serca ustaje (utonięcie, uraz elektryczny). Wszedł do serca. Skuteczność zabiegu sięga 25%. Ale czasami jest to jedyny sposób na uratowanie pacjenta. Jednak w tym przypadku lepiej jest użyć defibrylatora.

2) Adrenalina jest wskazana w najcięższych postaciach bloku przedsionkowo-komorowego, czyli w ciężkich zaburzeniach rytmu serca.

3) Lek stosuje się również w celu złagodzenia skurczu oskrzeli u pacjenta z astma oskrzelowa. W takim przypadku stosuje się podskórne wstrzyknięcie adrenaliny.

Wprowadzamy go podskórnie, ponieważ receptory beta-adrenergiczne, w szczególności receptory beta2-adrenergiczne, są dobrze pobudzone przy niskich stężeniach adrenaliny przez 30 minut (przedłużenie efektu).

4) W pojedynczej dawce 0,5 mg epinefrynę można stosować z podawaniem s / c jako pilnym środkiem do wyeliminowania śpiączki hipoglikemicznej. Oczywiście lepiej podawać roztwory glukozy, ale w niektórych formach stosuje się adrenalinę (polegają na efekcie glikogenolizy).

SKUTKI UBOCZNE ADRENALINY

1) Adrenalina podawana dożylnie może powodować zaburzenia rytmu serca w postaci migotania komór.

Arytmie są szczególnie niebezpieczne, gdy adrenalina jest podawana na tle działania środków, które osadzają na nią mięsień sercowy (środki znieczulające, na przykład nowoczesne środki znieczulające zawierające fluor, ftorotan, cyklopropan). To znaczący niepożądany efekt.

2) Lekki niepokój, drżenie, pobudzenie. Objawy te nie są straszne, ponieważ manifestacja tych efektów jest krótkotrwała, a poza tym pacjent znajduje się w sytuacji ekstremalnej.

3) Wraz z wprowadzeniem adrenaliny może wystąpić obrzęk płuc, dlatego lepiej jest stosować Dobutrex do wstrząsów.

W przeciwieństwie do adrenaliny, która działa bezpośrednio na receptory alfa-, beta-adrenergiczne, istnieją leki o podobnym działaniu farmakologicznym pośrednio. Są to tak zwane adrenomimetyki działania pośredniego lub sympatykomimetyki.

Adrenamimetyki o działaniu pośrednim, pośrednio stymulujące receptory alfa- i beta-adrenergiczne, obejmują efedrynę, alkaloid z liści rośliny Effedra. W Rosji nazywano ją trawą Kuzmicheva.

Łacińska nazwa Effedrini hydrochloridum jest dostępna w tabeli. - 0,025; wzmacniacz. - 5% - 1 ml; 5% roztwór zewnętrznie, krople do nosa).

Efedryna działa w dwojaki sposób: po pierwsze, wpływając presynaptycznie na zgrubienia nerwów współczulnych, sprzyja uwalnianiu mediatora noradrenaliny. I z tych pozycji nazywa się to sympatykomimetykiem. Po drugie ma słabsze działanie stymulujące bezpośrednio na adrenoreceptory.

NA DZIAŁANIE FARMAKOLOGICZNE - podobne do adrenaliny. Stymuluje czynność serca, podnosi ciśnienie krwi, działa rozszerzająco na oskrzela, hamuje perystaltykę jelit, rozszerza źrenicę, zwiększa napięcie mięśni szkieletowych, powoduje hiperglikemię.

Efekty rozwijają się wolniej, ale utrzymują się dłużej. Powiedzmy, że w zależności od wpływu na ciśnienie krwi efedryna działa dłużej - około 7-10 razy. Pod względem aktywności jest gorszy od adrenaliny. Aktywny po podaniu doustnym. Wnika dobrze do ośrodkowego układu nerwowego, pobudza go. Przy wielokrotnym podaniu efedryny po 10-30 minutach od pierwszego wstrzyknięcia rozwija się zjawisko TACHIFILAXIA, czyli zmniejszenie stopnia odpowiedzi. Wynika to z faktu, że w depozycie dochodzi do wyczerpania rezerw noradrenaliny.

Praktycznie ważne jest, że efedryna silnie stymuluje ośrodkowy układ nerwowy. Znajduje zastosowanie w klinikach psychiatrycznych i anestezjologicznych.

WSKAZANIA DO STOSOWANIA:

Jako lek rozszerzający oskrzela w astmie oskrzelowej, katarze siennym, chorobie posurowiczej;

Czasami, aby zwiększyć ciśnienie krwi, z przewlekłym niedociśnieniem, niedociśnieniem;

Skuteczny w przypadku przeziębienia, czyli nieżytu nosa, gdy roztwór efedryny jest wkraplany do przewodów nosowych (miejscowe zwężenie naczyń krwionośnych, zmniejsza się wydzielanie śluzówki nosa);

Stosowany jest w bloku AV, w zaburzeniach rytmu o tej genezie;

W okulistyce na rozszerzenie źrenic (krople);

W psychiatrii, w leczeniu pacjentów z narkolepsją (szczególny stan psychiczny z nasiloną sennością i apatią), gdy podawanie efedryny ma na celu pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego.

Efedryna jest stosowana w myasthenia gravis, w połączeniu z lekami AChE;

Ponadto w przypadku zatrucia środkami nasennymi i środkami odurzającymi, czyli lekami hamującymi ośrodkowy układ nerwowy;

Czasami z moczeniem;

W anestezjologii podczas znieczulenia podpajęczynówkowego (zapobieganie obniżeniu ciśnienia krwi).

Przedstawicielem grupy środków pobudzających receptory alfa i beta jest również L-NORADRENALINA. Na alfa receptory beta działają jako mediator; jako lek działa tylko na receptory alfa. Norepinefryna ma bezpośrednie silne działanie stymulujące na receptory alfa-adrenergiczne.

Nazwa łacińska - Noradrenalini hydrotatis (amp. 1 ml - 0,2% roztwór).

Głównym efektem NA jest wyraźny, ale krótkotrwały (w ciągu kilku minut) wzrost ciśnienie krwi(PIEKŁO). Wynika to z bezpośredniego stymulującego działania norepinefryny na receptory alfa-adrenergiczne naczyń krwionośnych oraz wzrostu ich oporu obwodowego. W przeciwieństwie do adrenaliny wzrost ciśnienia tętniczego skurczowego, rozkurczowego i średniego.

Żyły pod wpływem HA zwężają się. Wzrost ciśnienia tętniczego jest tak znaczny, że w odpowiedzi na szybko pojawiające się nadciśnienie spowodowane stymulacją baroreceptorów zatoki szyjnej na tle AN, częstość akcji serca zwalnia znacznie, co jest odruchem od zatoki szyjnej do centrów nerwy błędne. Zgodnie z tym, bradykardii, która rozwija się po podaniu noradrenaliny, można zapobiec przez podanie atropiny.

Pod wpływem noradrenaliny rzut serca (objętość minutowa) lub praktycznie się nie zmienia, ale zwiększa się objętość wyrzutowa.

wygładzić mięśnie narządy wewnętrzne, metabolizm i centralny układ nerwowy, lek ma jednokierunkowe działanie z adrenaliną, ale jest znacznie gorszy od tej ostatniej.

Główną drogą podawania noradrenaliny jest dożylna (w przewodzie pokarmowym - rozkłada się; s/c - martwica w miejscu wstrzyknięcia). Wejdź / w, kroplówka, ponieważ działa przez krótki czas.

WSKAZANIA DO STOSOWANIA NORADRENALINY.

Stosowany w stanach, którym towarzyszy ostry spadek ciśnienia krwi. Najczęściej jest to szok traumatyczny, rozległe interwencje chirurgiczne.

We wstrząsie kardiogennym (zawał mięśnia sercowego) i krwotocznym (utrata krwi) z ciężkim niedociśnieniem nie można stosować norepinefryny, ponieważ dopływ krwi do tkanek pogorszy się z powodu skurczu tętniczek, to znaczy pogorszy się mikrokrążenie (centralizacja krążenia krwi, mikronaczynia są spazmatyczne - na tym tle noradrenalina dodatkowo pogarsza stan pacjenta).

REAKCJE NIEPOŻĄDANE po zastosowaniu noradrenaliny są rzadkie. Mogą być związane z:

1) niewydolność oddechowa;

2) ból głowy;

3) manifestacja arytmii serca w połączeniu ze środkami zwiększającymi pobudliwość mięśnia sercowego;

4) w miejscu wstrzyknięcia może wystąpić martwica tkanek (skurcz tętniczek), dlatego podaje się ją dożylnie, kroplówkę.

STYMULANTY RECEPTORÓW ALFA, BETA I DOPAMINY

Dopamina to biogenna amina pochodząca z L-tyrozyny. Jest prekursorem noradrenaliny.

DOPAMINA czyli dopamina (łac. - Dofaminum - amp. 0,5% - 5 ml) jest teraz otrzymywana syntetycznie, stymuluje receptory alfa, beta i D (dopamina) współczulnego układu nerwowego. Nasilenie efektu zależy od dawki. W małych dawkach działa na receptory D, w większych na adrenoreceptory.

W małych dawkach – 0,5-2 mcg/kg/min oddziałuje głównie na receptory dopaminergiczne (D-1), co prowadzi do rozszerzenia naczyń nerek i jelit, naczyń mózgowych i wieńcowych (naczyń krezkowych), zmniejsza całkowity obwodowy opór naczyniowy (OPS).

W dawkach 2-10 mcg/kg/min – wykazuje dodatnie działanie inotropowe dzięki stymulacji receptorów beta-1-adrenergicznych serca oraz pośredniemu działaniu dzięki przyspieszonemu uwalnianiu norepinefryny z ziarnistości rezerwowych (główna różnica w stosunku do adrenaliny jest to, że zwiększa siłę skurczów serca bardziej niż ich częstotliwość).

Wszystko to prowadzi do:

Aby zwiększyć aktywność skurczową mięśnia sercowego;

Zwiększenie pracy serca;

Wzrost skurczowego ciśnienia krwi i tętna przy niezmienionym rozkurczowym ciśnieniu krwi;

Aby zwiększyć przepływ krwi wieńcowej;

Aby zwiększyć nerkowy przepływ krwi o 40%, a także 3-krotnie wydalanie sodu przez nerki;

Wprowadzenie dopaminy wzmacnia antytoksyczną funkcję wątroby.

W dawkach 10 mcg/kg/min – stymuluje receptory alfa-adrenergiczne, co prowadzi do wzrostu OPS, zwężenia światła naczyń nerkowych. Jeśli kurczliwość nie jest zaburzona, wzrasta skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi, wzrasta kurczliwość, serce i VR. Dawki są warunkowe - zależą od indywidualnej wrażliwości. Najważniejsze jest stopniowe oddziaływanie dopaminy na różne strefy receptorowe.

WSKAZANIA: wstrząs rozwijający się na tle zawału mięśnia sercowego, urazu, posocznicy, operacji na otwartym sercu, niewydolności wątroby i nerek. Droga podania jest w/w. Działanie leku ustaje 10-15 minut po podaniu.

SKUTKI UBOCZNE:

Ból skrzynia, trudności w oddychaniu;

niepokój, kołatanie serca;

ból głowy, wymioty;

Zwiększona czułość.

DOBUTAMINA (Dobutrex) - dostępna jest w fiolkach 20 ml, które zawierają 0,25 substancji. Środek syntetyczny.

Selektywnie stymuluje receptory beta-1-adrenergiczne, przez co wykazuje silne pozytywne działanie inotropowe, zwiększa przepływ wieńcowy, poprawia krążenie krwi. Nie wpływa na receptory dopaminy. Wprowadzony w / w, kroplówka.

WSKAZANIA: wstrząs rozwijający się na tle zawału mięśnia sercowego, posocznicy, ostrej niewydolności oddechowej.

SKUTKI UBOCZNE:

Częstoskurcz;

arytmie;

Gwałtowny wzrost ciśnienia krwi (nadciśnienie płucne);

Ból serca;

Przy stosowaniu dużych dawek obserwuje się zwężenie naczyń krwionośnych, co prowadzi do pogorszenia dopływu krwi do tkanek.

LEKI STYMULUJĄCE PREFERENCYJNIE ALFA-ADRENORECEPTORY

(ALFA ADRENOMIMETYKA)

Przede wszystkim MEZATON jest takim lekarstwem.

Mesatonum (wzmacniacz, zawierający 1% roztwór 1 ml, wstrzykuje się s / c, w / w, w / m; proszek 0,01-0,025 - wewnątrz).

Lek ma silne działanie stymulujące na receptory alfa-adrenergiczne. Jednocześnie ma również pewne pośrednie działanie, ponieważ w niewielkim stopniu przyczynia się do uwalniania NA z zakończeń presynaptycznych.

Jego działanie presyjne prowadzi do wzrostu ciśnienia krwi. Przy podawaniu podskórnym efekt utrzymuje się do 40-50 minut, a przy podawaniu dożylnym - przez 20 minut. Wzrostowi ciśnienia krwi towarzyszy bradykardia spowodowana odruchową stymulacją nerwu błędnego. Nie wpływa bezpośrednio na serce, działa tylko nieznacznie pobudzająco na centralny układ nerwowy. Skuteczny przy podawaniu doustnym (proszki).

WSKAZANIA DO STOSOWANIA są takie same jak dla HA. Jest używany wyłącznie jako środek ciśnieniowy. Dodatkowo można go podawać miejscowo na nieżyt nosa (jako środek obkurczający błonę śluzową nosa) - roztwory 1-2% (krople). Można łączyć ze środkami miejscowo znieczulającymi. Może być stosowany w leczeniu jaskry otwartego kąta (krople do oczu 1-2%). Lek jest skuteczny w napadowym częstoskurczu przedsionkowym.

Oprócz tych środków, lokalnie w postaci kropli do wkraplania do nosa, szeroko stosowano agonistę alfa-adrenergicznego NAFTIZIN (czeski lek Sanorin).

Naftyzyna (fiolki 10 ml - 0,05-0,1%).

Różni się budową chemiczną od HA i mezatonu. Jest pochodną imidazoliny. W porównaniu z HA i mezatonem powoduje dłuższe działanie zwężające naczynia krwionośne. Powodując skurcz naczyń błony śluzowej nosa, lek znacznie zmniejsza wydzielanie wysięku, poprawia drożność dróg oddechowych (górnych dróg oddechowych). Naftyzyna działa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy.

Stosowany miejscowo w ostrym nieżycie nosa, alergicznym nieżycie nosa, zapaleniu zatok, zapaleniu ucha środkowego z obturacją trąbki słuchowej, zapaleniu krtani, zapaleniu zatok szczękowych (zapalenie zatok).

Podobnym lekiem, często stosowanym w tych samych wskazaniach, jest GALAZOLIN, również pochodna imidazoliny.

Halazolinum (fiolki 10 ml - 0,1%).

Wskazania do stosowania są takie same jak naftyzyna. Należy tylko wziąć pod uwagę, że działa lekko drażniąco na błonę śluzową nosa.

LEKI STYMULUJĄCE GŁÓWNIE BETA-ADRENORECEPTORY (BETA-ADRENOMIMETYKI)

ISADRIN jest klasycznym beta-agonistą.

Isadrinum (butelki odpowiednio 25 ml i 100 ml, roztwory 0,5% i 1%; tabletki 0,005). Lek jest najsilniejszym, syntetycznym stymulantem receptorów beta-adrenergicznych. Przypomnijmy, że receptory beta-2-adrenergiczne znajdują się w oskrzelach (hamujące), a receptory beta-1-adrenergiczne znajdują się w sercu (pobudzające). Isadrin pobudza adrenoreceptory beta-1 i beta2, dlatego jest uważany za nieselektywnego beta-agonisty. Jego wpływ na receptory alfa-adrenergiczne nie ma znaczenia klinicznego.

GŁÓWNE DZIAŁANIA FARMAKOLOGICZNE IZADRIN

Główne efekty są związane z wpływem na mięśnie gładkie oskrzeli, naczynia mięśni szkieletowych i serce. Ekscytujące receptory beta-2-adrenergiczne oskrzeli, isadrin prowadzi do silnego rozluźnienia mięśni tego ostatniego, do zmniejszenia napięcia oskrzeli, czyli rozwija się silne działanie rozszerzające oskrzela. Isadrin jest jednym z najsilniejszych leków rozszerzających oskrzela.

Działanie beta-agonistów, a zwłaszcza izadryny, na oskrzela przyczynia się również do wyrzucania wody przez gruczoły śluzowe (rozrzedzenie plwociny), stymuluje oczyszczanie oskrzeli przez rzęski (transport śluzowo-rzęskowy). Ostatnie 2 efekty można łączyć jako aktywację transportu śluzowo-rzęskowego.

Pozaoskrzelowe działanie izadryny objawia się zmniejszeniem płucnego i systemowego oporu naczyniowego (spadek OPS), zwiększeniem minimalnej objętości krążenia krwi z powodu zwiększenia objętości wyrzutowej, a także tachykardią (receptory beta-1-adrenergiczne ) i rozluźnienie mięśni macicy.

Oznacza to jedno z głównych wskazań do stosowania leku, a mianowicie stosowanie roztworów izadryny w postaci inhalacji w celu łagodzenia ataków astmy. Przy inhalacji izadryny efekt rozszerzający oskrzela rozwija się bardzo szybko i trwa około 1 godziny.

W specjalnych cylindrach wytwarza się roztwór chlorowodorku izadryny do inhalacji, a sam pacjent wlewa do inhalatora 1-2 ml na 1 inhalację.

Czasami, przy mniej wyraźnym ataku skurczu oskrzeli, do tych celów stosuje się tabletkę leku (0,005) pod językiem. W tym przypadku efekt rozwija się wolniej i słabiej. Czasami do leczenia przewlekłego stosuje się lek do użytku wewnętrznego - per os, połykając tabletkę. Efekt jest jeszcze słabszy. Przypisz na astmę oskrzelową, zapalenie oskrzeli ze skurczem oskrzeli itp.

Działając na mięśnie gładkie przewodu pokarmowego (zarówno receptory alfa, jak i hamujące receptory beta-adrenergiczne), isadrin zmniejsza napięcie mięśni jelit, rozluźnia macicę, a pobudzając receptory beta-1-adrenergiczne serca, lek powoduje potężny efekt kardiotoniczny, który realizuje się poprzez zwiększenie siły i częstotliwości skurczów serca. Pod wpływem izadryny wzmacniane są wszystkie 4 funkcje serca: pobudliwość, przewodzenie, kurczliwość i automatyzm. Wzrasta ciśnienie skurczowe. Jednak poprzez stymulację receptorów beta-2-adrenergicznych naczyń krwionośnych, zwłaszcza mięśni szkieletowych, izadryna obniża ciśnienie rozkurczowe.

W OUN największa akumulacja neuronów noradrenergicznych znajduje się w miejscu niebieskim (locus coeruleus) szare komórki most. Stąd aksony neuronów wychodzą do kory mózgowej, hipokampu, podwzgórza, móżdżku, rdzenia przedłużonego i rdzenia kręgowego.

Układ adrenergiczny związany jest głównie ze stymulującym wpływem na funkcje ośrodkowego układu nerwowego.

Układ dopaminergiczny

Systemy (obwody) dopaminy w mózgu ssaków zostały dobrze zbadane.

Neurony dopaminergiczne u ssaków zlokalizowane są głównie w śródmózgowiu (układ nigro-neotriatalny) oraz w okolicy podwzgórza.

Istnieją 3 główne systemy (łańcuchy) dopaminergiczne:

Pierwszy. Ciało neuronu znajduje się w podwzgórzu i wysyła krótki akson do przysadki mózgowej.

Ta ścieżka jest częścią układu podwzgórzowo-przysadkowego i kontroluje układ gruczołów dokrewnych.

Drugi. to czarna substancja . Aksony tych neuronów wychodzą do prążkowia.

Ten system zawiera ¾ mózgowej dopaminy. Ma decydujące znaczenie w regulacji ruchów tonicznych.

Brak dopaminy w tym układzie prowadzi do choroby Parkinsona. W tym przypadku dochodzi do śmierci neuronów istoty czarnej. Podawanie L‑DOPA (prekursor dopaminy) łagodzi niektóre objawy choroby u pacjentów.

Trzeci. Ciała neuronów leżą w śródmózgowiu obok istoty czarnej, aksony są rzutowane na leżące nad nimi struktury mózgu, korę, układ limbiczny, zwłaszcza do kory czołowej, obszaru przegrody i kory śródwęchowej. Kora śródwęchowa jest głównym źródłem projekcji do hipokampu.

Struktura tego układu dopaminergicznego jest dobrze poznana, ale funkcja nie jest dobrze poznana. Ten system jest bardzo aktywny w schizofrenii. Gdy jest stłumiony (chlorpromazyna, haloperidol), niektóre objawy schizofrenii są stłumione.

Regulacja układu dopaminergicznego odbywa się za pośrednictwem różnych typów receptorów dopaminergicznych (D-) post- i presynaptycznych. Stymulacja presynaptycznych receptorów dopaminy zmniejsza syntezę i uwalnianie dopaminy z zakończeń nerwowych.

Istnieją dwie grupy receptorów dopaminowych: grupa receptorów D1 (podgrupy D1 i D5) powoduje głównie hamowanie postsynaptyczne. Są związane z białkami Gs. Pobudza cyklazę adenylanową, zwiększając zawartość cAMP. Receptory grupy D 2 (podgrupy D2 - , D3 - , i D4- ) powoduje hamowanie pre- i postsynaptyczne. Receptory te są związane z białkami Gi/o. Hamować cyklazę adenylanową. Ponadto aktywują kanały K + ‑ i działają depresyjnie na kanały Ca 2+ ‑.


Układ serotoninergiczny

Serotonina (5-hydroksytryptamina; 5-HT) zajmuje ważne miejsce wśród mediatorów/modulatorów OUN. W górnej części rdzenia przedłużonego oraz w moście występuje największe nagromadzenie neuronów serotoninergicznych. Te formacje nazywane są jądrami szwu (raphe nuclei). Ich neurony wystają zarówno doczaszkowo (kora, hipokamp, ​​układ limbiczny, podwzgórze), jak i ogonowo (rdzeń przedłużony i rdzeń kręgowy). Największa zawartość receptorów serotoninowych znajduje się w hipokampie, prążkowiu i korze czołowej.

Pobudzenie receptorów presynaptycznych zmniejsza uwalnianie serotoniny i niektórych innych mediatorów z zakończeń nerwowych. Jeśli chodzi o receptory postsynaptyczne, ich pobudzeniu może towarzyszyć zarówno wzbudzenie, jak i zahamowanie.

Zidentyfikowano 7 podtypów receptorów serotoninowych z dodatkowymi podziałami dla poszczególnych podtypów (5‑HT 1 A‑D, 5-HT 2 A‑C itd.). Dla funkcji ośrodkowego układu nerwowego zauważono ważną rolę pierwszych czterech podtypów. Fizjologiczne znaczenie ostatnich trzech (sklonowanych) podtypów jest nieznane.

Receptory 5-HT 1 są zlokalizowane pre- i postsynaptycznie. Zatem stymulacja receptorów 5-HT 1 A powoduje postsynaptyczne hamowanie. Hamowanie presynaptyczne jest związane z funkcją receptorów 5-HT 1D. Transmisja pobudzenia postsynaptycznego jest związana z receptorami 5-HT1C, 5-HT12, 5-HT3 i 5-HT4.

Funkcja układu serotoninergicznego jest dość zróżnicowana. Są to regulacja cykli snu i czuwania, funkcji umysłowych, nastroju, pamięci, apetytu, pobudliwości neuronów ruchowych, regulacja przewodzenia bodźców czuciowych (w tym bólu), centralna termoregulacja, wpływ na produkcję szeregu czynników podwzgórza i hormony przysadki.

Znane leki wpływające na układ serotoninergiczny.

Układ acetylocholinergiczny

Funkcja receptorów cholinergicznych w OUN nie jest wystarczająco jasna (zwłaszcza receptorów N-cholinergicznych). Wiadomo, że procesy cholinergiczne biorą udział w kontroli funkcji umysłowych i motorycznych, w reakcji przebudzenia oraz w uczeniu się.

Acetylocholina oddziałuje z receptorami M- i H-cholinergicznymi zlokalizowanymi w różnych częściach mózgu i pnia mózgu.

Receptory cholinergiczne są zlokalizowane zarówno post-, jak i presynaptycznie.

Acetylocholina zwykle działa jako neuroprzekaźnik pobudzający. W niektórych przypadkach występuje efekt hamowania.

Pobudzenie presynaptycznych receptorów M-cholinergicznych zmniejsza uwalnianie acetylocholiny.

W praktyce medycznej ośrodkowe środki antycholinergiczne stosuje się jako środki przeciwlękowe (amizil), na parkinsonizm (cyklodol). W ostatnich latach szczególną uwagę zwrócono na substancje aktywujące ośrodkowe procesy cholinergiczne (na przykład leki antycholinesterazowe, które łatwo przenikają przez barierę krew-mózg, w tym fizostygmina). Wynika to z faktu, że w niektórych przypadkach mają korzystny wpływ na chorobę Alzheimera (otępienie przedstarcze), w której zmniejsza się zawartość neuronów cholinergicznych w mózgu.

Systemy mediatorów aminokwasowych

Mediatorami są kwas γ‑aminomasłowy (GABA), glicyna i najwyraźniej glutaminian. Ponadto sugeruje się, że wiele innych aminokwasów może być neuroprzekaźnikami lub neuromodulatorami (L-asparaginian, β-alanina itp.).

Ze względu na ogromne znaczenie adrenergicznego układu nerwowego w stymulowaniu zdrowej kurczliwości mięśnia sercowego, jego aktywność badano u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Aktywność tego układu w spoczynku i podczas wysiłku oceniano na podstawie stężenia norepinefryny we krwi tętniczej. U zdrowych osób podczas ćwiczeń występuje stosunkowo niewielki wzrost poziomu noradrenaliny. U pacjentów z niewydolnością serca poziom krążącej noradrenaliny, nawet w spoczynku, może być znacznie zwiększony. Co więcej, rokowanie choroby jest tym gorsze, im wyższe stężenie neuroprzekaźnika. Ponadto u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca podczas wysiłku, zawartość noradrenaliny we krwi wzrasta w znacznie większym stopniu niż w zdrowi ludzie. Tłumaczy się to również istotnie wyższą aktywnością adrenergicznego układu nerwowego w tej grupie pacjentów, która utrzymuje się w okresie: aktywność fizyczna.

Znaczenie zwiększenia aktywności adrenergicznego układu nerwowego dla utrzymania kurczliwości komór w stanach depresji mięśnia sercowego w zastoinowej niewydolności serca potwierdzają dowody, że blokada receptorów β-adrenergicznych może nasilać dysfunkcję pompowania. Zatem adrenergiczny układ nerwowy odgrywa ważną rolę modulującą w utrzymaniu krążenia krwi u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. W związku z tym leki przeciwadrenergiczne, w szczególności beta-blokery, powinny być stosowane z dużą ostrożnością w leczeniu pacjentów z ograniczoną rezerwą mięśnia sercowego (rozdział 182).

W tym samym. Stężenie i zawartość noradrenaliny w tkankach serca u pacjentów z niewydolnością serca ulegają obniżeniu, w niektórych przypadkach nawet do 10% wartości prawidłowych. Mechanizm leżący u podstaw tego zjawiska jest zupełnie nieznany. Uważa się jednak, że długotrwałe utrzymanie wysokiego napięcia nerwów współczulnych serca odgrywa decydującą rolę, zakłócając w pewien sposób biosyntezę norepinefryny. Ponadto istnieją dowody na to, że w przewlekłej ciężkiej niewydolności serca gęstość receptorów β-adrenergicznych w sercu i stężenie cyklicznego AMP w mięśniu sercowym są znacznie zmniejszone.

Biorąc pod uwagę silne pozytywne działanie inotropowe noradrenaliny uwalnianej przez te nerwy, adrenergiczny układ nerwowy można uznać za ważne potencjalne źródło utrzymania funkcji chorego mięśnia sercowego. Jednak wzrost częstotliwości i siły skurczów serca u zwierząt z doświadczalną niewydolnością serca i wyczerpaniem rezerw norepinefryny w sercu jest praktycznie nieobecny lub jest minimalnie wyrażany, gdy nerwy współczulne serca są stymulowane. Wydaje się zatem, że w przypadkach, gdy zastoinowej niewydolności serca towarzyszy wyczerpywanie się rezerw noradrenaliny w sercu, ilość noradrenaliny wydzielanej przez zakończenia nerwów współczulnych w sercu jest niewielka w stosunku do impulsu przekazywanego przez te nerwy. Co więcej, nawet uwolniona norepinefryna nie może mieć właściwego wpływu na mięsień sercowy ze względu na zahamowanie skutecznego mechanizmu adrenergicznego mięśnia sercowego.

Jednocześnie obecność rezerw norepinefryny w mięśniu sercowym nie jest warunkiem utrzymania jego kurczliwości. Jednakże, ponieważ zmniejszenie zapasów norepinefryny w mięśniu sercowym w niewydolności serca łączy się ze zmniejszeniem uwalniania tego neuroprzekaźnika, można przypuszczać, że to uszczuplenie tego ostatniego leży u podstaw utraty niezbędnego wsparcia adrenergicznego dla upośledzenia funkcji mięśnia sercowego. W późniejszych stadiach niewydolności serca, kiedy poziom krążących katecholamin jest podwyższony, a noradrenalina w mięśniu sercowym zmniejszona, mięsień sercowy staje się w dużej mierze zależny od bardziej uogólnionej stymulacji adrenergicznej ze źródeł pozasercowych, głównie z rdzenia nadnerczy. Fakt ten wyjaśnia pogorszenie czynności serca występujące u pacjentów z niewydolnością serca otrzymujących b-blokery. Ta uogólniona stymulacja adrenergiczna, wynikająca z krążenia dużej ilości katecholamin we krwi, może jednak mieć również niekorzystne skutki uboczne związane ze wzrostem oporu naczyniowego, a więc obciążeniem następczym, które jest znacznie wyższe od wartości optymalnych.

Podsumowując analizę mechanizmów niewydolności serca, należy zauważyć, że główne naruszenia polegają na zahamowaniu związku między siłą i szybkością skurczów serca a przesunięciem krzywej długości-czynnego napięcia włókien serca. Odzwierciedla to zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego (patrz ryc. 181-6, krzywe 1, 3). W wielu przypadkach pojemność minutowa serca i zewnętrzna praca komór u tych pacjentów w spoczynku pozostają w normie, co jest jednak zapewnione tylko przez zwiększenie długości końcoworozkurczowej włókna mięśniowe oraz wzrost objętości końcoworozkurczowej komory, tj. z powodu mechanizmu Franka-Starlinga (patrz ryc. 181-6, punkty A-D). Wzrostowi obciążenia wstępnego lewej komory towarzyszą podobne zmiany ciśnienia w kapilarach płucnych, powodujące duszność u pacjentów z niewydolnością serca. Skurcz mięśnia sercowego z powodu zwiększonej aktywności współczulnej podczas wysiłku u pacjentów z ciężką niewydolnością serca nie wzrasta lub wzrasta w niewielkim stopniu z powodu wyczerpania rezerw norepinefryny w mięśniu sercowym (patrz ryc. 181-6, krzywe 3 i 3). Mechanizmy utrzymujące wypełnienie komór krwią podczas wysiłku u osób zdrowych prowadzą do dalszego pogorszenia funkcji mięśnia sercowego w czasie jego niewydolności, co skutkuje spłaszczeniem krzywej długości - czynnego napięcia włókien. I pomimo tego, że lewa komora po ich włączeniu może nieco poprawić swoją aktywność, efekt ten uzyskuje się wyłącznie dzięki nadmiernemu wzrostowi objętości końcoworozkurczowej i ciśnienia lewej komory, a co za tym idzie ciśnienia w naczyniach włosowatych płuc. Ten ostatni czynnik prowadzi do nasilenia duszności, co z kolei odgrywa istotną rolę w ograniczaniu intensywności wykonywanej przez pacjenta aktywności fizycznej. Niewydolność lewej komory staje się nieodwracalna, gdy długość krzywej - aktywne napięcie włókien mięśniowych jest hamowane tak bardzo, że aktywność serca nie jest w stanie zaspokoić potrzeb metabolicznych tkanek obwodowych w spoczynku (patrz ryc. 181-6, krzywa 4), oraz / lub ciśnienie końcoworozkurczowe w lewej komorze i ciśnienie w naczyniach włosowatych płuc wzrasta do tego stopnia, że ​​prowadzi do rozwoju obrzęku płuc (patrz ryc. 181-6, punkt D).

Leki adrenergiczne obejmują adrenomimetyki, adrenoblokery, sympatykolityki.

Współczulne włókna postganglionowe są adrenergiczne: ich zakończenia wydzielają noradrenalinę jako mediator (przekaźnik pobudzenia) ( noradrenalina). Synapsy włókien postganglionowych współczulnego układu nerwowego są adrenergiczne. Schematyczne przedstawienie budowy autonomicznego układu nerwowego człowieka i unerwionych przez niego narządów pokazano na ryc. 3.11.

Ryż. 3.11.

1, 2 - ośrodki korowe i podkorowe; 3 - okoruchowy, 4 - twarzowy, 5 - językowo-gardłowy, 6 - nerw błędny; 7 - górny współczulny szyjny, 8 - węzły gwiaździste; 9 - węzły (zwoje) współczulnego tułowia; 10 - współczulne włókna nerwowe (gałęzie wegetatywne) nerwów rdzeniowych; 11 - splot trzewny (słoneczny); 12 - górna krezka, 13 - dolne węzły krezkowe; 14 - splot podbrzuszny; 15 - sakralne jądro przywspółczulne rdzeń kręgowy; 16 - miednicy, 17 - nerwy podbrzuszne; 18 - odbytnica; 19 - macica; 20 - pęcherz; 21 - jelito cienkie; 22 - jelito grube; 23 - żołądek; 24 - śledziona; 25 - wątroba; 26 - serce; 27 - światło; 28 - przełyk; 29 - krtań; 30 - gardło; 31 i 32 - gruczoły ślinowe; 33 - język; 34 - ślinianka przyuszna; 35 - gałka oczna; 36 - gruczoł łzowy; 37 - rzęski, 38 - pterygopalatine, 39 - ucho, 40 - węzły podżuchwowe; linia przerywana - połączenia między ośrodkami korowymi i podkorowymi oraz formacje rdzenia kręgowego

Najbardziej znaczący wpływ leków adrenergicznych na ciśnienie krwi. Leki hipotensyjne (obniżające ciśnienie krwi) są jedną z największych pod względem sprzedaży grup farmakoterapeutycznych, duża część leków hipotensyjnych to leki działające bezpośrednio lub pośrednio na synapsy andrenergiczne. W szczególności beta-blokery są ważne w leczeniu nadciśnienia tętniczego, choroba wieńcowa serce (CHD), zaburzenia rytmu serca. Ważne miejsce na rynku farmaceutycznym zajmują również leki przeciwastmatyczne, wśród których wiodącą grupą są adrenomimetyki stymulujące adrenergię.

Norepinefryna powstaje w zakończeniach nerwów adrenergicznych z aminokwasu tyrozyny i jest odkładana w zakończeniach nerwowych w specjalnych formacjach - pęcherzykach. Pochodne aminokwasu tyrozyny wytwarzanego przez komórki nerwowe i neuroendokrynne nazywane są katecholaminy. Strukturę norepinefryny i innych katecholamin adrenaliny i dopaminy przedstawiono na ryc. 3.12.

Pod wpływem impulsów nerwowych noradrenalina uwalniana jest z pęcherzyków i dostając się do przestrzeni synaptycznej, działa na adrenoreceptory błony postsynaptycznej komórki efektorowej.

Ryż. 3.12.

Adrenalina wiąże się z receptorem, który aktywuje heterotrimeryczne białko G. Białko G aktywuje cyklazę adenylanową, która przekształca trifosforan adenozyny (ATP) w cykliczny monofosforan adenozyny (cAMP), który działa jako drugi przekaźnik. Aktywowane przez cAMP lub cykliczny monofosforan guanozyny (cGMP) specyficzne białka (kinazy białkowe) powodują fosforylację specyficznych białek na błonie postsynaptycznej, co powoduje otwarcie kanałów jonowych i fizjologiczną odpowiedź pobudzającą współczulnego układu nerwowego. Strukturę współczulnego i przywspółczulnego układu nerwowego przedstawiono na ryc. 3.13.

Ryż. 3.13.

- włókna presynaptyczne; - włókna postsynaptyczne

Działanie neuroprzekaźnika jest krótkotrwałe, ponieważ większość z nich (około 80%) podlega wychwytowi zwrotnemu przez zakończenia nerwowe (wychwyt neuronalny) i wychwytowi przez pęcherzyki. W cytoplazmie (poza pęcherzykami) norepinefryna jest częściowo inaktywowana przez enzym monoaminooksydazę (MAO). W rejonie błony postsynaptycznej dochodzi do inaktywacji norepinefryny pod wpływem katecholo-O-metylotransferazy (COMT). Schemat synapsy adrenergicznej przedstawiono na ryc. 3.14.

Istnieją receptory alfa-adrenergiczne (alfa-AR) i beta-adrenergiczne (beta-AR). Alfa-AR i beta-AR znajdują się w tych samych narządach, jednak w każdym narządzie dominują adrenoreceptory jednego z tych typów.

Ryż. 3.14.

MAO, monoaminooksydaza; COMT - katecholo-O-metylotransferaza

Dygresja historyczna

W latach czterdziestych, badając reakcje różnych narządów i tkanek na podawanie adrenaliny i jej analogów, naukowcy odkryli, że dla tych substancji w komórce muszą być obecne co najmniej dwa typy receptorów, z których jeden rozluźnia mięśnie gładkie krwi naczynia, a drugi stymuluje bicie serca. Te upiorne struktury komórkowe Raymond Ahlquist konwencjonalnie nazywają receptorami alfa i beta-adrenergicznymi. Robert Lefkowitz wyznakował cząsteczkę adrenaliny radioaktywnymi atomami jodu iw ten sposób „obliczył” adrenoreceptor w różnych strukturach komórkowych. Robert Lefkowitz i Brian Kobilka otrzymali Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii w 2012 roku za odkrycie receptorów sprzężonych z białkami G. „Około połowa wszystkich leków działa poprzez receptory sprzężone z białkami G” – Komitet Noblowski zwrócił uwagę na znaczenie prac nad badaniem ogromnej rodziny receptorów, w tym receptorów alfa-adrenergicznych.

Ustalono istnienie dwóch typów receptorów alfa-adrenergicznych i trzech typów receptorów beta-adrenergicznych, które są określane jako α1-AR, α2-AR, β1-ΑΡ, β2-ΑΡ i β3-ΑΡ. β1-AR zlokalizowane są w mięśniu sercowym, gdy są pobudzone, skurcze serca nasilają się i stają się częstsze. Ułatwia przewodzenie impulsów z przedsionków do komór, zwiększa automatyzm serca. β1-ΑΡ znajdują się również w aparacie przykłębuszkowym nerek, gdzie biorą udział w regulacji krążenia krwi i oddawania moczu w nerkach, wpływają na ogólną hemodynamikę i wymiana wodno-solna w ciele. Aparat przykłębuszkowy (JGA) lub okołokłębuszkowy nerek to zbiór komórek, które syntetyzują repinę i inne substancje biologicznie czynne. Renina katalizuje produkcję angiotensyny w organizmie, aldosteronu w nadnerczach i hormonu antydiuretycznego w podwzgórzu. W naczyniach krwionośnych, oskrzelach, macicy występują β2-ΑΡ, gdy są podekscytowane, dochodzi do rozluźnienia mięśni oskrzeli i macicy. β3-ΑΡ tkanki tłuszczowej stymulują rozkład tłuszczu (lipoliza), uwalnianie energii, zwiększają produkcję ciepła. Lokalizację i funkcję adrenoreceptorów przedstawiono w tabeli. 3.4.

Tabela 3.4

Lokalizacja i funkcja receptorów adrenergicznych

Chwytnik

Lokalizacja

Tętnice

Skurcz tętniczek, wzrost ciśnienia krwi, zmniejszenie przepuszczalności naczyń i zmniejszenie wysiękowego zapalenia

Receptory presynaptyczne w OUN

Serce, receptory aparatu przykłębuszkowego nerek

Zwiększona częstość akcji serca (dodatni efekt chronotropowy) i siła skurczów serca (dodatni efekt inotropowy), zwiększone zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen i podwyższone ciśnienie krwi

oskrzela, komórki wątroby, macica

Rozbudowa oskrzelików i usunięcie skurczu oskrzeli, uwolnienie glukozy do krwi (hiperglikemia), rozluźnienie macicy w czasie ciąży (działanie tokolityczne)

Tkanka tłuszczowa

Lipoliza, uwalnianie energii, zwiększona produkcja ciepła

Substancje działające na synapsy adrenergiczne dzielą się na następujące grupy.

  • 1. Substancje bezpośrednio stymulujące synapsy adrenergiczne - adrenomimetyka(AM) i substancje, które zwiększają uwalnianie mediatora - sympatykomimetyki.
  • 2. Substancje blokujące adrenergiczną transmisję pobudzenia - blokery(AB). Substancje, które zmniejszają zwolnienie lub osadzenie mediatora - sympatykolityki.

Istnieją agoniści α1 (α1-AM), α2-agoniści (α2-AM), β-agoniści (β-ΑM), β1-agoniści (β1-ΑM), β2-agoniści (β2-ΑM). Agoniści receptorów αβ-adrenergicznych (αβ-ΑΜ) pobudzają zarówno receptory alfa, jak i beta. Działanie adrenomimetyków na narządy i tkanki przedstawia tabela. 3.5.

Tabela 3.5

Działanie adrenomimetyków na narządy i tkanki

Organ/tkanka

Typ receptora

Zwiększenie siły skurczu

Zwiększenie częstotliwości skurczów

Zwężenie tętnic w mózgu

Zwężenie tętniczek skórnych

Zwężenie tętniczek narządów wewnętrznych

Rozbudowa tętniczek mięśni szkieletowych

Zwężenie mięśnia zwieracza tęczówki, rozszerzenie źrenic

Ekspansja tchawicy i oskrzeli

Jelita

Zmniejszona perystaltyka

Skurcz zwieraczy

Pęcherz moczowy

Skurcz zwieracza

Relaksacja wypieracza

Wzmocnienie skurczów macicy

Tłumienie skurczów macicy

Tkanka tłuszczowa

Mobilizacja kwasów tłuszczowych

Obniżenie ciśnienia krwi

Postsynaptyczne α1-APs znajdują się w mięśniu promieniowym tęczówki, tętnicach, tętniczkach i żyłach, torebce śledziony oraz przewodzie pokarmowym.

selektywny α 1- adrenomimetyka - to jest fenylefryna(„Mezaton”, „Vibrocil”, „Nazol Baby”), nafazolina(„Naftyzyna”), ksylometazolina („Galazolin”, „Otrivin”, „Dlyanos”), Głównym efektem tych substancji jest ich działanie zwężające naczynia krwionośne. Stosuje się je miejscowo, głównie na przeziębienie (nieżyt nosa). W tym przypadku dochodzi do zwężenia naczyń błony śluzowej nosa, zmniejszenia reakcji zapalnej. Jednak nawet przy takim stosowaniu możliwe jest częściowe wchłanianie leku i niepożądany efekt resorpcyjny (depresja OUN), zwłaszcza u dzieci.

Fenylefryna wraz z innymi składnikami w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego (TeraFlu na grypę i przeziębienie, Prostudox) lub tabletek powlekanych (AntiFlu) służy do kompleksowego leczenia ostrej infekcji wirusowej dróg oddechowych (ARVI). W tym przypadku stosuje się również działanie na błonę śluzową nosa i redukcję przeziębienia o działaniu resorpcyjnym.

krople do oczu z nafazolina i lek przeciwhistaminowy difenhydramina("Polinadim") jest przepisywany na alergiczne zapalenie spojówek (łzawienie). Krople do oczu "Irifrin BK" zawierające fenylefryna, stosowany w zespole „czerwonego oka”, w celu rozszerzenia źrenicy podczas badania dna oka, w wielu chorobach oczu.

Fenylefryna w postaci roztworu do wstrzykiwań („Mezaton”) służy do zwiększania ciśnienia krwi podczas zapaści i niedociśnienia związanego ze spadkiem napięcia naczyniowego, niedociśnienia. Fenylefryna powoduje rozszerzenie źrenic i może obniżać ciśnienie wewnątrzgałkowe w jaskrze otwartego kąta. Zawiera tylko jedną grupę hydroksylową w jądrze aromatycznym i jest słabo rozkładany przez enzym katecholo-O-metylotransferazę (COMT). Pod tym względem fenylefryna jest odporna, ma długotrwały efekt.

Pobudzenie iresynaptycznej α2-AR zaburza działanie mediatorów adrenergicznych w OUN i zmniejsza napięcie współczulnego układu nerwowego. Centralny presynaptyczny α2-AM klonidyna(„Klonidyna”), metylodopa(„Dopegyt”) zmniejszają pracę serca, powodują rozszerzenie naczyń krwionośnych. Czas trwania hipotensyjnego działania klonidyny wynosi około 12 h. Skutki uboczne obejmują senność, suchość w ustach i zaparcia. Przy ostrym anulowaniu możliwy jest znaczny wzrost ciśnienia krwi (kryzys nadciśnieniowy). W postaci kropli do oczu lek jest skuteczny w jaskrze. Metylodopa w organizmie jest przekształcana do metylonorepinefryny, która pobudza α2-AR w OUN. Pod względem działania hipotensyjnego metylodopa jest gorsza od klonidyny, lek podaje się doustnie, działanie hipotensyjne rozwija się po 4-5 godzinach i utrzymuje się przez około dzień. Metylodopa ma również właściwości uspokajające. Skutki uboczne obejmują depresję ośrodkowego układu nerwowego (senność, możliwa depresja), niedociśnienie ortostatyczne (spadek ciśnienia krwi podczas przechodzenia z pozycji poziomej do pionowej), leukopenia (zmniejszenie liczby leukocytów we krwi) i zaburzenia czynności wątroby .

Postsynaptyczne β1-ΑΡ występują głównie w mięśniu sercowym, komórkach mięśni gładkich jelit oraz tkance tłuszczowej. dobutamina jest selektywnyβ1 - adrenomimetyk(β1-AΜ), główne działanie leku ma działanie kardiotoniczne, wzmacnia i przyspiesza skurcze serca. Dodatni efekt inotropowy (zwiększenie częstości akcji serca) łączy się z umiarkowanym dodatnim efektem chronotropowym (zwiększenie częstości akcji serca), podczas gdy przepływ wieńcowy (dopływ krwi do mięśnia sercowego) poprawia się, poprawia się przepływ krwi przez nerki (perfuzja nerek). Wskazania: ostra niewydolność serca w zawale mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny (spadek ciśnienia krwi z powodu zaburzeń pracy serca).

Postsynaptycznyβ2-ΑΡ zlokalizowane są głównie w oskrzelikach, mięśniach gładkich naczyń kończyn i macicy. Salbutamol w formie aerozolu i tabletek, fenoterol(„Berotek” w formie inhalacji), klenbuterol w postaci syropu formoterol w postaci inhalacji („Atimos”, „Foradil”) i proszku do inhalacji („Oxis turbuhaler”) selektywnie pobudzają β2-ΑΡ. Są stosowane w astmie oskrzelowej w celu złagodzenia ataku. Efekt jest często wzmacniany przez połączenie z glikokortykoidami (GC). Formoterol łączy się z GC budezonid(„Symbicort turbuhaler”, „Foradil combi”), beklometazon("Zastępca") lub mometazon(„Zenhale”). W przypadku przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) wśród długoletnich palaczy, β2-ΑΜ przepisuje się w celu wyeliminowania duszności. salmeterol w połączeniu z GC flutikazon("Seretid"). Salbutamol w połączeniu ze środkami ułatwiającymi odprowadzanie plwociny ( bromoheksyna + gwajafenezyna) jest stosowany w leczeniu zapalenia oskrzeli („Ascoril”).

β2-AM obniża napięcie mięśni gładkich naczyń mięśni szkieletowych, likwiduje skurcz naczyń i zwiększa krążenie krwi w tkankach. Stosuje się je w przypadku skurczu naczyń obwodowych, zarostowych (związanych ze zwężeniem światła) chorób naczyniowych - zarostowego zapalenia tętnic (zapalenie naczyń krwionośnych, któremu towarzyszy ich zwężenie) oraz choroby Raynauda - nawracających bólów mięśni łydek związanych z upośledzeniem przepływu krwi statki.

Heksoprenalina("Genipral") zastrzyk i fenoterol("Partusisten") w tabletkach i zastrzykach osłabiają skurcze mięśniówki macicy, a zatem są stosowane w celu zatrzymania przedwczesnego porodu.

Rzadko β2-ΑΜ powodują nudności, wymioty, wysypkę. W przypadku przedawkowania może wystąpić tachykardia, pobudzenie, drżenie. Przeciwwskazania to niedawne krwawienie, niedociśnienie, dusznica bolesna.

Adrenomimetyki mogą być selektywne względem receptora (leki zostały wymienione powyżej) i nieselektywne, na przykład mediator współczulnego układu nerwowego noradrenalina(„Norepinefryna”), W przeciwieństwie do naturalnej (endogennej) noradrenaliny, lek tego związku pobudza α1-AR i β1-ΑΡ, praktycznie nie wpływając na β2-ΑΡ. W związku z pobudzeniem α1-AR, noradrenalina silnie obkurcza naczynia krwionośne i podnosi ciśnienie krwi. Działanie leku po podaniu dożylnym trwa kilka minut, w przypadku długotrwałego wzrostu ciśnienia krwi podaje się dożylnie roztwór norepinefryny (zwykle w 5% izotonicznym roztworze glukozy). Głównym wskazaniem do powołania noradrenaliny jest ostry spadek ciśnienia krwi. Przy stosowaniu w dużych dawkach możliwe są trudności w oddychaniu, bóle głowy, zaburzenia rytmu serca. Norepinefryna jest przeciwwskazana w osłabieniu serca, ciężkiej miażdżycy, bloku przedsionkowo-komorowym, halotanie, znieczuleniu cyklopropanem.

epinefryna(„Adrenalina”) w budowie chemicznej i działaniu odpowiada naturalnej adrenalinie. Syntezę i wydzielanie katecholamin przedstawiono na ryc. 3.15, gdzie ER jest retikulum endoplazmatycznym (rozszerzona zamknięta struktura błony zbudowana z łączących się kanalików i worków zwanych cysternami). Biosynteza katecholamin zachodzi w cytoplazmie i ziarnistościach komórek rdzenia nadnerczy. Niektóre granulki zawierają adrenalinę, inne noradrenalinę, a niektóre zawierają oba hormony. Po stymulacji zawartość granulek jest uwalniana do płynu pozakomórkowego.

Adrenalina jest hormonem rdzenia nadnerczy, wpływa niemalże na masę narządów mięśni gładkich, wpływa na procesy metaboliczne w organizmie. Naczynia β2-AP są bardziej wrażliwe na adrenalinę, ich pobudzenie jest dłuższe niż α1-AR.

Klasyfikacja adrenomimetyków została przedstawiona w tabeli. 3.6.

W warunkach całego organizmu adrenalina powoduje zwężenie naczyń skóry, błon śluzowych, aw dużych dawkach - naczyń narządów wewnętrznych i rozszerzenie naczyń serca, mięśni szkieletowych. Wzmacnia i przyspiesza pracę serca, stymulując β1-AR, a co za tym idzie podwyższa ciśnienie krwi. Adrenalina zwiększa pobudliwość i automatyzm mięśnia sercowego oraz ułatwia przewodzenie pobudzenia w układzie przewodzącym serca (pobudzenie β1-ΑΡ). Powoduje również rozluźnienie mięśni oskrzeli (stymulacja β2-ΑΡ), nasila glikogenolizę (rozkład glikogenu) oraz podwyższa poziom cukru we krwi.

Ryż. 3.15.

A - adrenalina; NA - noradrenalina

Tabela 3.6

Klasyfikacja adrenomimetyków

Narkotyk

Receptory alfa1

Receptory beta1

Receptory beta2

Noradrenalina(„Norepinefryna”)

epinefryna("Adrenalina")

Fenylefryna("Mezaton")

Nafazolina(„Naftyzyna”)

klonidyna(„Klonidyna”)

Metylodopa("Dopegit")

Izoprenalina("Izadrina")

Siarczan orcyprenaliny("Alupent")

dobutamina("Dobutrex")

Salbutamol("Ventolin")

Fenoterol("Berotek")

Sympatykomimetyka

Chlorowodorek efedryny(„Efedryna”)

Notatka.++++ - bardzo wyraźne działanie; +++ - wyraźne działanie; ++ - słabe działanie; + - bardzo słabe działanie.

Zdolność leku do zwężania naczyń krwionośnych, rozluźniania oskrzeli i podnoszenia ciśnienia krwi jest wykorzystywana we wstrząsie anafilaktycznym (ciężka reakcja alergiczna), która objawia się rozszerzeniem naczyń krwionośnych, spadkiem ciśnienia krwi i skurczem oskrzeli. Działanie zwężające naczynia krwionośne stosuje się, gdy dodaje się ją do roztworów środków miejscowo znieczulających (novocaine, lidokaina) w celu zmniejszenia ich wchłaniania i przedłużenia działania. W zatrzymaniu krążenia adrenalinę stosuje się dosercowo. Podczas ataków astmy oskrzelowej adrenalina jest wstrzykiwana pod skórę, co prowadzi do ustąpienia ataku. Wzrost ciśnienia krwi, kołatanie serca, arytmie w tym przypadku są niepożądanymi skutkami ubocznymi, z przedawkowaniem, lękiem, niepokojem, drżeniem i bólem głowy. Możliwy krwotok mózgowy z powodu gwałtownego wzrostu ciśnienia krwi. Adrenalina jest przeciwwskazana w nadciśnieniu tętniczym, niewydolności wieńcowej, ciężkiej miażdżycy, ciąży, znieczuleniu halotanem i cyklopropanem (powoduje zaburzenia rytmu serca).

Izoprenalina(„Izadrin”) pobudza zarówno β1-AP, jak i β2-AP. W związku ze stymulującym działaniem na β2-ΑΡ oskrzeli, izadryna ma wyraźne działanie rozszerzające oskrzela. Efekt ten jest stosowany w leczeniu astmy oskrzelowej, w której występują okresowe napady uduszenia związane ze skurczem oskrzeli. Aby zatrzymać (zatrzymać) te ataki, najlepiej stosować roztwory izadryny przez inhalację w postaci aerozoli. Lek wspomaga przewodzenie impulsów wzdłuż układu przewodzącego serca (pobudzenie β1-ΑΡ), który jest stosowany w leczeniu bloku przedsionkowo-komorowego (upośledzone przewodzenie impulsów z przedsionka do komór). W takim przypadku isadrin jest przepisywany w postaci tabletek pod językiem. Skutki uboczne: tachykardia, zaburzenia rytmu serca. Obecnie lek nie jest zarejestrowany w Federacji Rosyjskiej.

Wskazania do wyznaczenia β-agonistów (β-ΑM) przedstawiono w tabeli. 3.7.

Tabela 3.7

Wskazania do przepisywania β- adrenomimetyka

Efedryna- alkaloid efedryny krzewiastej - dotyczy sympatykomimetyki. Od czasów starożytnych roślina ta zwana ma-huang była stosowana w medycynie chińskiej. Pod względem budowy chemicznej i działania farmakologicznego efedryna jest podobna do adrenaliny, jednak różni się od niej znacząco mechanizmem działania. Efedryna wzmaga uwalnianie mediatora przez zakończenia włókien nerwowych adrenergicznych i tylko w niewielkim stopniu ma bezpośredni wpływ pobudzający na AR. Wraz z wyczerpaniem rezerw mediatora w przypadku częstych zastrzyków efedryny i wyznaczenia sympatykolityków działanie efedryny jest osłabione. Efedryna jest bardziej trwała niż adrenalina. Efedryna jest skuteczna nie tylko przy podawaniu pozajelitowym, ale także przy podawaniu doustnym działa przez długi czas. Jednak to działanie jest słabsze niż działanie adrenaliny.

Efedryna jest stosowana w astmie oskrzelowej (w celu powstrzymania ataków lek wstrzykuje się pod skórę, w profilaktyce - jest przepisywany doustnie), w nieżycie nosa (w postaci kropli do nosa), ze spadkiem ciśnienia krwi. O ile bezpośredni wpływ adrenaliny na centralny układ nerwowy jest niestabilny i nieostry, o tyle efedryna pobudza centralny układ nerwowy, a przede wszystkim jego wyższe działy. Efedryna łagodzi senność, wybudza ze snu spowodowanego tabletkami nasennymi, pobudza oddech. Podczas stosowania efedryny możliwe są skutki uboczne: podniecenie nerwowe, drżenie (drżenie) rąk, kołatanie serca. Występuje wzrost ciśnienia krwi, zatrzymanie moczu, utrata apetytu. Efedryna jest przeciwwskazana w nadciśnieniu tętniczym, miażdżycy, ciężkiej organicznej chorobie serca, zaburzeniach snu. Efedryna jest stosowana w połączeniu ze składnikami przeciwkaszlowymi (glaucyna) w leczeniu ostrego i przewlekłego zapalenia oskrzeli, krztuśca, astmy oskrzelowej, kaszlu („Broncholip szałwia”, „Bronchoton”, „Bronchitusen vramed”, „Bronchocin"). Eliminując trudności w oddychaniu, efedryna jest składnikiem leków stosowanych w leczeniu ostrych infekcji wirusowych dróg oddechowych, wraz z lekami przeciwzapalnymi (paracetamol) i innymi lekami ("Gripend", "Gripnex", "Kaffetin Cold"), Tabletki leku „Teofedrin-N®” oprócz efedryny zawierają ekstrakt z liści belladonny, kofeinę, paracetamol, tsofilinę, fenobarbital, cytyzynę i są stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej.

Substancje blokujące adreno (AB) blokują odpowiedź AR na działanie adrenomimetyków (AM).

Doksazosyna(„Kardura”) jest selektywnym kompetycyjnym blokerem α1-AR, pod wpływem leku następuje spadek całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, co determinuje jego działanie hipotensyjne. Wskazaniem jest nadciśnienie. Lek jest korzystny w leczeniu pacjentów z chorobami współistniejącymi (astma oskrzelowa, cukrzyca, dna moczanowa), a także dla osób starszych. Wśród skutków ubocznych - niedociśnienie ortostatyczne, rzadko - omdlenia. W niezwykle rzadkich przypadkach - nietrzymanie moczu. Możliwe są tachykardia, dusznica bolesna, czasami zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu, arytmie.

α 1- adrenoreceptory - Jest to główny element systemu regulacji tonu w cewce moczowej. Klinicznie istotną rolę odgrywają podtypy receptorów α1-adrenergicznych α1A, α1Β i α1D. Receptory α1A-adrenergiczne zapewniają funkcję skurczową prostaty zarówno u zdrowych mężczyzn, jak i u pacjentów z łagodnym przerostem prostaty (BPH); spadek napięcia wywołany przez receptory α1Α-adrenergiczne prowadzi do rozluźnienia tkanek mięśni gładkich gruczołu krokowego. Receptory α1B-adrenergiczne są obecne w prostacie w mniejszej ilości niż podtyp α1A; są one dystrybuowane głównie w naczyniach krwionośnych i odgrywają ważną rolę w utrzymaniu ciśnienia krwi. Nieselektywne alfa-blokery wpływają na wszystkie podtypy receptorów α-adrenergicznych, a w konsekwencji na napięcie naczyń krwionośnych, układu nerwowego i komórek mięśni gładkich całego organizmu, co powoduje działania niepożądane.

Alfuzosin, terazosin("Setegi"), doksazosyna("Urocard") i tamsulosyna(„Omnic”) (pierwszy alfa-bloker o wyraźnej selektywności) są zalecane przez Europejskie Towarzystwo Urologiczne do zachowawczego leczenia BPH u mężczyzn. Stosowanie a-blokerów w kamicy moczowej powoduje pasaż kamieni. Mają możliwą aktywność przeciwnowotworową, w tym przeciw rakowi prostaty. Skutki uboczne - niedociśnienie tętnicze, zawroty głowy, ból głowy, bezsenność. Podczas przepisywania leków pojawiają się osłabienie, nudności, kołatanie serca i częste oddawanie moczu. W rzadkich przypadkach może wystąpić zapaść ortostatyczna, zwłaszcza podczas przyjmowania pierwszej dawki.

Myślenie na własną rękę

Czy można przewidzieć skuteczność antagonistów adrenergicznych? Badania genetyki molekularnej zidentyfikowały trzy podtypy receptorów α1-adrenergicznych: α1A, α1B i α1C, które są produktami poszczególnych genów zlokalizowanych u ludzi odpowiednio na chromosomach 10, 2 i 4. Antagoniści podtypu A centralnych receptorów α1-adrenergicznych są potencjalnymi lekami przeciwlękowymi (leki łagodzące lęk i strach). Ponadto, selektywni agoniści α2-adrenergicznego podtypu A mogą być przydatni jako środki przeciwnadciśnieniowe. Jednak gdy receptory tego podtypu są stymulowane, obserwuje się również wyraźny efekt uspokajający. Selektywni antagoniści podtypu α2B mogą być przydatni jako środki rozszerzające naczynia krwionośne. Substancje działające poprzez receptory α2C-adrenergiczne mogą mieć wartość terapeutyczną w zaburzeniach percepcji i przetwarzania informacji, schizofrenii, zaburzeniach objawiających się np. nasileniem akustycznego odruchu przerażenia związanego z deficytem uwagi, stresem pourazowym i uzależnieniem od narkotyków.

α 2- adrenobloker chlorowodorek johimbiny zwiększa libido i potencję oraz służy do korygowania zaburzeń erekcji. Przeciwwskazania - nadwrażliwość na lek, niewydolność nerek i wątroby, wysokie i niskie ciśnienie krwi, choroba wieńcowa, przyjmowanie adrenomimetyków.

Alkaloid sporyszu dihydroergokrystyna ma działanie blokujące receptory α1- i α2-adrenergiczne. Rozszerza naczynia obwodowe, a także zwiększa napięcie żył. Dihydroergokrystyna, wraz z rezerpiną sympatykolityczną i klopamidem moczopędnym, jest częścią leku przeciwnadciśnieniowego Normatens stosowanego w leczeniu nadciśnienia. Dihydroergokrystyna jest przeciwwskazana w chorobie wieńcowej, zaburzeniach czynności wątroby, ciąży. Przedawkowanie leku prowadzi do wychłodzenia skóry, bólu mięśni, suchej zgorzeli. Dihydroergokryptyna w połączeniu z kofeiną jest częścią leku „Vazobral”, przepisanego w celu zmniejszenia aktywności umysłowej, upośledzenia uwagi i pamięci u pacjentów w podeszłym wieku. Alkaloidy sporyszu są nie tylko adrenoblokerem (AB), ale także nieselektywnymi agonistami serotoniny, dlatego często stosuje się je w preparatach skojarzonych do leczenia migreny. Receptory serotoninowe lub 5-hydroksytryptaminy (5HT) i serotoniny (receptory 5HT1) odgrywają ważną rolę w rozwoju mirgeni.

Winian ergotaminy jest częścią leku "Nomigen".

β - adrenoblokery blok β1-AΡ i β2-ΑΡ ( propraiolol), a także substancje selektywnie blokujące β1FΡ ( metoprolol, talinolol).β-AB, które nie powodują zmniejszenia częstości akcji serca w spoczynku, a zatem są lepiej tolerowane przez pacjentów, mają wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną ( oksprenolol). Nebiwolol moduluje uwalnianie czynnika rozszerzającego naczynia śródbłonkowe (NO) i ma dodatkowe działanie rozszerzające naczynia krwionośne.

propranolol(„Inderal”) osłabia i spowalnia skurcze serca, a tym samym zmniejsza zużycie tlenu przez serce. Określona właściwość leku jest stosowana w leczeniu dusznicy bolesnej. Zmniejszenie automatyzmu serca stosuje się w leczeniu arytmii (tachyarytmii i skurczów dodatkowych). Przy systematycznym stosowaniu anapryliny obniża ciśnienie krwi, dlatego stosuje się ją w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Działania niepożądane są związane z nadmiernym osłabieniem czynności serca, trudnościami w przewodzeniu przedsionkowo-komorowym, zwiększonym napięciem oskrzeli (skurcz oskrzeli występuje u pacjentów z astmą oskrzelową). Ponadto możliwa jest senność, depresja, uczucie zimna kończyn, nudności i biegunka.

Anaprilin jest przeciwwskazany w niewydolności serca, zaburzeniach przewodzenia przedsionkowo-komorowego, skurczach naczyń obwodowych, astmie oskrzelowej. Ostrożnie anaprylinę należy stosować w cukrzycy. Łuszczyca, depresja, halucynacje, przejściowa utrata słuchu występują rzadko. Szybkie podanie dożylne może prowadzić do zatrzymania akcji serca.

metoprolol(„Betaloc”) skutecznie obniża ciśnienie krwi, działa podobnie do propranololu, z wyjątkiem skurczu oskrzeli (ze względu na selektywność β1). Działanie hipotensyjne metoprololu jest wzmacniane przez działanie antagonisty wapnia, felodypiny, w leku złożonym Logimax. Atenololu(„Betacard”) – również selektywny β1-ΑΒ – stosowany samodzielnie lub w połączeniu z lekiem moczopędnym chlortalidon(„Tenoretic”) lub antagonistą wapnia amlodypinadypina("Tenochek") w celu obniżenia ciśnienia krwi w nadciśnieniu. W leczeniu dusznicy bolesnej stosuje się sam atenolol. Jest lepiej tolerowany niż nieselektywne beta-blokery.

nieselektywny tymolol(„Timoheksal”) po wkropleniu do worka spojówkowego zmniejsza tworzenie się wilgoci w oku, dlatego w postaci kropli do oczu stosuje się go w leczeniu jaskry. Selektywny betaksolol("Lokren") jest stosowany zarówno jako środek przeciwnadciśnieniowy, przeciwdusznicowy, jak i w postaci kropli do oczu ("Betoptik") w leczeniu jaskry. Selektywne β1-AB talinolol("Cordanum") jest przepisywany nie tylko na dusznicę bolesną, nadciśnienie tętnicze, ale także w celu zapobiegania arytmiom serca (atakowi tachykardii) i zapobieganiu nawracającemu zawałowi mięśnia sercowego. Selektywne β1-AB nebiwolol(„Nevotens”) dodatkowo rozszerza naczynia krwionośne. Stosuje się go nie tylko w chorobie wieńcowej i nadciśnieniu, ale także w niewydolności serca (dla wielu innych β-AB niewydolność serca jest przeciwwskazaniem).

Aktywność blokująca receptory α, β-adrenergiczne karwedilol(„Akrydyl”) pozwala na stosowanie leku na nadciśnienie, dusznicę bolesną i niewydolność serca.

Klasyfikacja α, β-AB została przedstawiona w tabeli. 3.8.

Tabela 3.8

Klasyfikacja blokerów

β1 – i β2-ΑB

Bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (ICA)

Z działaniem rozszerzającym naczynia krwionośne

doksazosyna("Kardupa") alfuzosyna, terazosin("Setegi"), doksazosyna(„Urokarta”), tamsulosyna(„Omnik”)

alkaloidy sporyszu: preparaty złożone „Vazobral”, „Normatens”, „Nome i Gren”

α, β-AB karwedilol(„Akrydyl”)

propranolol(„Obzidan”, „Anaprilin”), tymolol, Timoheksal (krople do oczu)

pindolol

("Whisken")

atenolol

(„Betakarta”),

Betaksolol

("Lokren",

„Betoptik”),

bisoprolol

metoprolol

(„Krowitol”,

"Egilok"),

talinolol

( „Kordan”)

nebiwol

("Bilet Net")

Środki sympatykolityczne blokować unerwienie współczulne na poziomie zakończeń włókien zazwojowych (adrenergicznych). W przeciwieństwie do adrenoblokerów, środki sympatykolityczne nie wpływają na receptory, nie zmniejszają działania substancji adrenomimetycznych. Mechanizmy blokowania zakończeń włókien nerwowych adrenergicznych różnią się w różnych lekach, jednak wszystkie leki sympatykolityczne zmniejszają uwalnianie mediatora przez zakończenia nerwów adrenergicznych.

Rezerpina - alkaloid roślinny rauwolfia serpentine - ma zdolność gromadzenia się w błonie pęcherzyków zakończeń włókien adrenergicznych. W takim przypadku wnikanie dopaminy do pęcherzyków iw konsekwencji synteza norepinefryny jest zaburzone, a wychwyt zwrotny norepinefryny przez pęcherzyki jest również utrudniony. Skutkiem tego jest zmniejszenie zawartości mediatora - norepinefryny - w zakończeniach włókien nerwowych adrenergicznych, w wyniku czego zaburzona jest transmisja pobudzenia w synapsach adrenergicznych.

Rezerpina łatwo przenika przez barierę krew-mózg i zmniejsza zawartość noradrenaliny nie tylko we włóknach obwodowych, ale również w ośrodkowym układzie nerwowym. Wiąże się z tym uspokajające działanie rezerpiny. Lek jest wskazany w leczeniu nadciśnienia, nadciśnienia, z tyreotoksykozą, jest dobrze tolerowany przez większość pacjentów, nie powoduje niedociśnienia ortostatycznego i nie rozwija się od niego. Jednak przy systematycznym podawaniu leku odnotowuje się szereg skutków ubocznych: senność, depresję, pojawienie się parkinsonizmu, przekrwienie błony śluzowej nosa, zwiększone wydzielanie gruczołów żołądkowych, zwiększoną motorykę przewodu pokarmowego (skurcze żołądka i jelit). Hipotensyjne działanie rezerpiny jest często wzmacniane przez dihydroergotoksynę alkaloidu sporyszu i diuretyk klopamid (krystepina, solerdin, normatens). Innym popularnym połączeniem rezerpiny z alkaloidem sporyszu dihydralazyną i moczopędnym hydrochlorotiazydem jest Adelfan-Ezidrex.

Alkaloidy Rauwolfia("Raunatin") jest również przepisywany w leczeniu nadciśnienia. Lek jest mniej aktywny niż rezerpina, ale ma mniejsze prawdopodobieństwo wywołania skutki uboczne. Wskazania i przeciwwskazania do stosowania leków adreno- i symnatolitycznych oraz ich działania niepożądane przedstawiono w tabeli. 3.9.

Myślenie na własną rękę

Czy zbadano wszystkie właściwości farmakologiczne rośliny Rauwolfia? Jego korzenie zawierają duża liczba alkaloidy (rezerpina, aymalina, johimbina itp.). Rezerpina stała się pierwszym środkiem przeciwpsychotycznym i przeciwnadciśnieniowym, johimbina wykazuje działanie adrenolityczne. Aymalin ma działanie antyarytmiczne.

Tabela 3.9

Wskazania i przeciwwskazania do stosowania środków adreno- i sympatykolitycznych oraz ich skutki uboczne

Środki adrenolityczne i sympatykolityczne

Wskazania

Przeciwwskazania

Skutki uboczne

propranolol

Częstoskurcz napadowy, dławica piersiowa, nadciśnienie

Niedociśnienie, zawał mięśnia sercowego

Ból głowy, zawroty głowy, nieżyt nosa, zapalenie zatok czołowych, zapalenie zatok, niewydolność serca, bradykardia, skurcz oskrzeli

Alkaloidy korzeni węża ( rezerpina)

Nadciśnienie, tyreotoksykoza, nadciśnienie

Zapalenie żołądka, zapalenie żołądka i jelit, wrzód trawienny, bradykardia, ciężka miażdżyca, uszkodzenie wątroby i nerek, parkinsonizm, niedociśnienie

Podrażnienie błon śluzowych, wysypka, ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, bradykardia, depresja

odwodnione alkaloidy sporyszu, dihydroergokrystyna

Choroby zarostowe kończyn dolnych, migrena, nadciśnienie

Niedociśnienie, ciężka miażdżyca, niewydolność sercowo-naczyniowa, uszkodzenie wątroby i nerek

Zapaść ortostatyczna, tachykardia

Doksazosyna

Nadciśnienie, łagodny rozrost gruczołu krokowego

Niedociśnienie, zawał mięśnia sercowego, niewydolna czynność wątroby, nerek, przewlekła niewydolność serca

Zawroty głowy, ogólne osłabienie, zapaść ortostatyczna

Wpływ układu adrenergicznego rozciąga się na wiele najważniejszych procesów fizjologicznych regulowanych przez ośrodkowy i obwodowy współczulny układ nerwowy. Oba efektory układu β-adrenergicznego, epinefryna i norepinefryna, są ligandami dla całej rodziny receptorów adrenergicznych, w skład której wchodzi dziewięciu przedstawicieli: trzy podtypy grupy α1, trzy podtypy receptorów α2 i trzy typy receptorów β.

Zarówno norepinefryna, jak i epinefryna są syntetyzowane z prekursora L-DOPA (L-3,4-dihydroksyfenyloalanina; L-Dopa), przechodząc szereg przemian enzymatycznych i magazynowane w pęcherzykach wewnątrzkomórkowych. Norepinefryna, odkładająca się w zakończeniach aksonów neuronów współczulnego układu nerwowego, działa jako neuroprzekaźnik. W komórkach chromochłonnych rdzenia nadnerczy adrenalina jest syntetyzowana z norepinefryny przez metylację. W przeciwieństwie do noradrenaliny, adrenalina jest uwalniana do krwiobiegu i działając jako hormon, adrenalina realizuje swój wpływ na komórki tkanek o różnych lokalizacjach. Norepinefryna i adrenalina wywierają biologiczny wpływ na tkanki poprzez wyspecjalizowane receptory zlokalizowane w błonie komórkowej komórek docelowych. Takie receptory, zwane receptorami adrenergicznymi, należą do dużej klasy receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR), które pośredniczą w przekazywaniu wielu sygnałów w naszym ciele, takich jak receptory rodopsyny odbierające bodźce świetlne, endogenne receptory neuroprzekaźników (serotonina, dopamina, itp.), receptory hormonalne i proteazowe (trombina). W 1987 roku po raz pierwszy uzyskano klony i przeprowadzono ekspresję ludzkiego receptora β2-adrenergicznego. Od tego czasu wiele szczegółowych badań molekularnych dostarczyło informacji na temat wiązania adrenaliny z receptorami β i ich późniejszego funkcjonowania, a także ogólnych zasad sygnalizacji komórkowej przez receptory sprzężone z białkami G. Należy zauważyć, że nie wszystkie tego typu receptory są najłatwiejszym obiektem do ustalenia struktury przestrzennej, gdyż ich krystalizacja jest niezwykle trudnym zadaniem, co dotyczy wszystkich białek błonowych. Dopiero w 2007 roku opublikowano strukturę krystaliczną receptora β2-adrenergicznego o wysokiej rozdzielczości, która pozwoliła na wyciągnięcie wniosków na temat molekularnego mechanizmu aktywacji receptora.

Tak więc, jak już wspomniano, rodzina receptorów adrenergicznych obejmuje dużą liczbę typów i podtypów. Grupa receptorów α1 obejmuje α1A, α1B, α1D; Receptory a2 łączą receptory a2A, a2B, a2C; i wreszcie receptory β dzielą się na β1, β2, β3. Taka różnorodność receptorów istnieje nie bez powodu, wszystkie charakteryzują się lokalizacją dominującą dla tego lub innego typu oraz pełnionymi funkcjami. Na przykład, jeśli receptory α1 pośredniczą głównie w działaniu noradrenaliny i adrenaliny w naczyniach krwionośnych (podwyższone ciśnienie krwi), to receptory α2 regulują uwalnianie noradrenaliny i adrenaliny odpowiednio w strukturach współczulnego NS i nadnerczach. Receptory β-adrenergiczne biorą udział w regulacji czynności serca (β1), powodują rozluźnienie mięśni gładkich naczyń krwionośnych, oskrzeli, macicy (β2), a także biorą udział w procesach zaopatrzenia w energię w sytuacjach stresowych (β2- i receptory β3).

Receptory β-adrenergiczne mają duże znaczenie terapeutyczne. Wszystkie trzy typy tych receptorów adrenergicznych zostały znalezione w sercu, jednak najbardziej istotne funkcjonalnie są receptory β1 i β2, których stosunek w ludzkiej tkance serca wynosi około 70:30. Receptory β3-adrenergiczne są prawdopodobnie zaangażowane w kontrolę mechanizmu regulacji siły skurczu mięśnia sercowego, w którym pośredniczy NO, wywierając na niego hamujący wpływ. W przeciwieństwie do adrenaliny, która aktywuje zarówno receptory β1-, jak i β2-adrenergiczne, norepinefryna wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów β1, dlatego działa współczulnie, prowadząc do zwiększenia częstości tętna i siły skurczu serca, a jako w rezultacie objętość wyrzutowa serca odbywa się głównie przez receptory β1. Siła skurczu serca opiera się na zwiększeniu uwalniania jonów wapnia z retikulum sarkoplazmatycznego komórek tkanki mięśniowej serca, co jest kontrolowane przez kinazę białkową A: fosforylacja kanałów wapniowych typu L powoduje wejście jonów wapnia do komórek, fosforylacja receptorów rianodyny i fosfolambanu zwiększa zarówno uwalnianie, jak i wychwyt zwrotny Ca2+. Ponadto kinaza białkowa A reguluje wrażliwość miofibryli na jony wapnia, co bezpośrednio wpływa na ich siłę skurczu.

Stała aktywacja sercowych receptorów β może również uszkodzić mięsień sercowy: po pierwsze, dochodzi do przerostu komórek mięśniowych; ciągła stymulacja dalej prowadzi nie tylko do zmniejszenia wrażliwości komórek na norepinefrynę, ale może również wywołać apoptozę w kardiomiocytach i promować proliferację w sercu tkanka łączna(zwłóknienie). Odczulanie receptorów β-adrenergicznych może być stosowane w leczeniu przewlekłej niewydolności serca, ponieważ w CHF układ współczulny-nadnerczowy znajduje się w stanie przewlekłej nadaktywności (na etapie dekompensacji).

Całą gamę β-blokerów stosowanych w klinice można w dużym uproszczeniu podzielić na trzy generacje. Podział ten opiera się na historycznym rozwoju leków i ich selektywności względem receptorów, na które działają. Na przykład propranolol, jako nieselektywny β-bloker, należy do pierwszej generacji. W leczeniu chorób sercowo-naczyniowych preferuje się selektywnych antagonistów receptora β1 i takie leki klasyfikuje się jako leki drugiej generacji (atenolol, bisoprolol, metoprolol). Inne beta-blokery, które nie do końca pasują do opisanych grup, a także mają dodatkowe działanie, są już w trzeciej generacji (na przykład karwedilol, celiprolol, nebiwolol, które mają właściwości rozszerzające naczynia krwionośne).

Wśród efektów terapeutycznych β-adrenolityków w nadciśnieniu tętniczym i CHF ważne jest ich bezpośrednie działanie β1-antagonistyczne. Korzyści z dodatkowego wpływu na receptory α1 lub β2 nie mają jeszcze solidnej podstawy dowodowej. Efekt wazodylatacyjny dzięki działaniu blokującemu receptory α1-adrenergiczne (karwedilol) lub stymulacja syntezy NO w śródbłonku (nebiwolol), połączenie blokady α2 i stymulacji receptorów β2-adrenergicznych (celiprolol) z pewnością poszerza zakres stosowania takich leków, ponieważ mają mniejszy stopień ujemnego działania inotropowego, poprawiają perfuzję tkanek, mają pozytywny wpływ na hemostazę i poziom procesów oksydacyjnych. Jednak dowody na skuteczność β-adrenolityków o tych dodatkowych właściwościach w zakresie przeżycia pacjentów są dostępne tylko dla karwedylolu u pacjentów z CHF. Nieselektywne β-adrenolityki należy stosować ostrożnie u pacjentów z astmą, POChP oraz u pacjentów z cukrzyca, ponieważ leki te działają jako antagoniści nie tylko receptorów β1, ale także β2. Dlatego pacjentom z takimi chorobami zaleca się przepisywanie selektywnych β1-blokerów.

Źródła:
K. Page i wsp. Farmakologia, podejście kliniczne, 2012
Lutz Hein, Pharmakologische Charakterisierung von β-AR, 2006