Efekt uboczny antybiotyków. Zaburzenia w pracy przewodu pokarmowego. Istnieją dwa główne mechanizmy działania antybiotyków.

Efekt uboczny antybiotyków

Nieracjonalne stosowanie środków przeciwdrobnoustrojowych, często z zastosowaniem maksymalnych dawek, nieuzasadnione zwiększenie przebiegu leczenia i częstości stosowania leków, bez uwzględniania wrażliwości gatunkowej i wiekowej zwierząt, a także farmakokinetyki leków substancje - wszystko to prowadzi do rozwoju niepożądanych reakcji u zwierząt, często o ciężkim charakterze.

Działania niepożądane występujące podczas terapii przeciwdrobnoustrojowej można podzielić na trzy grupy, w zależności od mechanizmu działania leku na makroorganizmy.

1. Reakcje związane ze zwiększoną wrażliwością osobniczą lub gatunkową zwierząt na leki przeciwdrobnoustrojowe (reakcje alergiczne) spowodowane idiosynkrazją lub uczuleniem organizmu na związek leczniczy. Ten typ reakcji zwykle nie jest związany z ilością podanego leku, a nasilenie zmian jest bardzo zróżnicowane, od łagodnych reakcji skórnych do śmiertelnego wstrząsu anafilaktycznego.

2. Bezpośrednie reakcje toksyczne związane z ilością wstrzykniętego leku oraz ze względu na organotropię i specyficzność działania leku na makroorganizm. Najczęściej tego typu reakcja dotyczy nerek, wątroby, układu nerwowego i krwiotwórczego, a także przewodu pokarmowego.

3. Reakcje wywołane zmianami biologicznymi w mikroorganizmie lub w czynniku drobnoustrojowym. Ten rodzaj reakcji obejmuje: powstawanie lekoopornych szczepów patogenów, nadkażenie, dysbakteriozę, tłumienie odpowiedzi immunologicznych, zaburzenia metabolizmu witamin i elektrolitów itp.

Wiele działań niepożądanych o podobnych objawach klinicznych pojawia się w wyniku ekspozycji na: różne powody. Tak więc biegunka może wystąpić zarówno z bezpośredniego działania leku na błonę śluzową lub aparat nerwowo-mięśniowy jelita, jak iz rozwojem nadwrażliwości lub dysbakteriozy. Reakcje odwracalne związane z supresją układu krwiotwórczego (agranulocytoza, niedokrwistość hipoplastyczna) są zwykle wprost proporcjonalne do ilości podanego leku. Ich geneza opiera się na reakcjach uczulonych elementów krwi i narządów krwiotwórczych z nowo pojawiającymi się antygenami, które powstają, gdy substancja lecznicza wiąże się z białkami osocza krwi. Podział działań niepożądanych na grupy jest zatem dość arbitralny.

REAKCJE ALERGICZNE

Różne składniki osocza krwi, zwłaszcza albuminy, mają silną zdolność do wiązania substancji, które czasowo krążą we krwi po ich wprowadzeniu do organizmu. W związku z tym wiele substancji leczniczych, w tym antybiotyki, sulfonamidy i nitrofurany, może powodować u zwierząt najpierw uczulenie, a następnie reakcje alergiczne, niezależnie od charakteru chemicznego i sposobu ich podawania. W połączeniu z białkami osocza tworzą sztuczne, ale kompletne antygeny, które powodują powstawanie swoistych przeciwciał.

W przeciwieństwie do bezpośrednich reakcji toksycznych zjawiska alergiczne nie są związane z bezpośrednimi właściwościami farmakologicznymi substancji leczniczej. Alergia powstaje w wyniku uwolnienia substancji biologicznie czynnych z tkanek organizmu, zwłaszcza tych bogatych w komórki tuczne; histamina, heparyna, serotonina itp. Uwalnianie tych substancji następuje pod wpływem kompleksów antygen-przeciwciało utworzonych na komórkach tucznych przy braku wystarczającego stężenia swoistych przeciwciał we krwi krążącej. Uwolnione substancje biologicznie czynne mają odpowiedni wpływ na system nerwowy, mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, oskrzeli i innych narządów, krzepliwość krwi, przepuszczalność naczyń itp. To w dużej mierze wyjaśnia fakt, że reakcje alergiczne zachowują pewien stereotyp, niezależnie od charakteru substancji, która wywołała tę reakcję. Obecność w tkankach zwierzęcych utrwalonych przeciwciał nabytych w stosunku do dowolnego antygenu stwarza warunki do tworzenia kompleksu antygen-przeciwciało w przypadku nowego przybycia pełnego antygenu lub haptenu przy braku wystarczającej ilości odpowiedniego przeciwciała w krążąca krew. Pojawienie się kompleksu antygen-przeciwciało w tkankach zły wpływ na elementy komórkowe, co powoduje uwolnienie polipeptydu zawierającego argininę, co powoduje zniszczenie komórek tucznych z uwolnieniem znacznej ilości tych substancji biologicznie czynnych.

Zgodnie z klasyfikacją XX Planellesa (1960) reakcje alergiczne wywołane przez leki przeciwbakteryjne (antybiotyki) dzielą się na trzy typy ze względu na ich charakter:

1. Reakcje z dominującą zmianą skóry i błon śluzowych: różnego rodzaju wysypki, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy.

2.Reakcje o charakterze uogólnionym, takie jak choroba posurowicza lub wstrząs anafilaktyczny.

3. Reakcje alergiczne z krwi i narządów krwiotwórczych: eozynofilia, leukopenia, zespół krwotoczny.

Niewielka liczba zgłoszonych przypadków reakcji alergicznych na leki przeciwbakteryjne u zwierząt w porównaniu z ludźmi nie jest dowodem na to, że zwierzęta są mniej podatne na alergie. niż osoba. Na przykład u zwierząt, zwłaszcza o ciemnej sierści, mogą wystąpić reakcje z dominującą zmianą skórną, niezauważone lub zamaskowane jako zapalenie skóry o różnej etiologii. Reakcje alergiczne, takie jak choroba posurowicza i wstrząs anafilaktyczny, nawet jeśli prowadzą do śmierci lub przymusowego uboju zwierząt, nie zawsze są prawidłowo diagnozowane, ponieważ lek, który wywołał reakcję, nie mógł być stosowany w czystej postaci, ale jako część złożona postać dawkowania, szczepionka, rozcieńczalnik do nasienia itp. Reakcje alergiczne z uszkodzeniem krwi i narządów krwiotwórczych, które nie prowadzą do śmierci, praktycznie nie są również wykrywane u zwierząt rolniczych (użytkowników).

Niemniej jednak istnieje wiele doniesień o występowaniu reakcji alergicznych u zwierząt hodowlanych i domowych po zastosowaniu antybiotyków, sulfonamidów i nitrofuranów.

Spośród wszystkich rodzajów reakcji alergicznych najbardziej niebezpieczny dla życia zwierzęcia jest wstrząs anafilaktyczny, który rozwija się bardzo szybko: tego typu reakcje śmiertelne występują w ciągu kilku sekund lub minut po podaniu leku, dlatego często jest to niemożliwe podjąć środki nadzwyczajne w celu uratowania zwierzęcia. Należy pamiętać, że wstrząs anafilaktyczny może wystąpić nie tylko przy pozajelitowym stosowaniu leku, ale także przy dowolnej metodzie jego stosowania, w tym przy stosowaniu doustnym i miejscowym.

Najwięcej tego typu reakcji zarejestrowano przy stosowaniu preparatów streptomycyny u bydła, przy czym występują wahania sezonowe (reakcje częściej występują na wiosnę) i związane z wiekiem (cielęta częściej reagują) we wrażliwości zwierząt tego gatunku do antybiotyku. Kilka minut po podaniu antybiotyku zwierzęta odczuwają duszność, niepokój, słabe, szybkie (do nitkowate) tętno, sinicę błon śluzowych, utratę wrażliwości skóry, wypływ pienistego, krwawego płynu z nosa, obrzęk powiek, pyska, sutków wymion. Temperatura ciała pozostaje w normalnych granicach. W przypadku braku leczenia doraźnego zwierzęta mogą umrzeć z objawami asfiksji i narastającym osłabieniem serca.

Podobne reakcje zaobserwowano u bydła i psów po wprowadzeniu leków z grupy penicylin, a u psów, oprócz powyższych zjawisk, obserwuje się drżenie mięśni, silne ślinienie i wymioty. Szynszyle i świnki morskie często umierają z objawami wstrząsu anafilaktycznego przy pozajelitowym podawaniu jakichkolwiek antybiotyków.

Łagodniejsza forma alergii - reakcje takie jak choroba posurowicza (wysypka, gorączka, obrzęk naczynioruchowy, powiększenie węzłów chłonnych itp.) - mogą wystąpić u wszystkich gatunków zwierząt po wprowadzeniu wielu antybiotyków, sulfonamidów i nitrofuranów. U psów i kotów charakterystycznym objawem reakcji alergicznej na leki przeciwdrobnoustrojowe jest zapalenie gardła przy braku zapalenia migdałków, u koni - zapalenie jamy ustnej. U zwierząt o białym lub jasnym kolorze możliwe są wysypki skórne, pęcherze i pokrzywka. Tak więc tylozyna w niektórych przypadkach u loch ciężarnych i karmiących powoduje obrzęk i przekrwienie skóry brzucha, krocza i zewnętrznych narządów płciowych.

Zwykle reakcje alergiczne występują przy wielokrotnym podawaniu substancji leczniczych, jednak znane są również przypadki ich pojawienia się przy pojedynczym podaniu leku, w szczególności penicyliny. Taka wrodzona wrażliwość może być spowodowana uczuleniem wewnątrzmacicznym, ponieważ penicylina przenika przez łożysko do krwi płodu. Ponieważ bariera łożyskowa jest przepuszczalna dla wielu substancji przeciwbakteryjnych, ten rodzaj uczulenia nie jest wykluczony w przypadku innych środków przeciwdrobnoustrojowych. Reakcja alergiczna może być również spowodowana wcześniejszym uczuleniem na inne alergeny. Tak więc niektóre grzyby chorobotwórcze tworzą substancje podobne do penicyliny, które mogą powodować nadwrażliwość na penicylinę po pierwszym podaniu antybiotyku.

W przypadku reakcji alergicznych wskazane są leki przeciwhistaminowe (difenhydramina, suprastyna, tavegil, pipolfen itp.), w ciężkich przypadkach środki naczyniowe (efedryna, adrenalina, noradrenalina), 10% dożylny roztwór chlorku wapnia, leki kortykosteroidowe (prednizolon, hydrokortyzon ) .

Nadwrażliwość na leki przeciwbakteryjne i możliwość wystąpienia reakcji alergicznej na nie można ustalić przez wkroplenie jednej lub dwóch kropli słabego roztworu badanego leku do worka spojówkowego. W przypadku nadwrażliwości zwierzęcia na badany związek leczniczy spojówka ulega przekrwieniu, obrzękowi. Lek, który spowodował taką reakcję, nie jest przepisywany temu zwierzęciu w żadnej postaci dawkowania. Reakcje skórne i śródskórne w celu określenia nadwrażliwości zwierząt na leki przeciwdrobnoustrojowe nie są szeroko stosowane ze względu na złożoność ich wdrażania i złożoność wyników rejestracji.

REAKCJE TOKSYCZNE

Bezpośrednie reakcje toksyczne w praktyce weterynaryjnej obserwuje się częściej niż alergiczne, chociaż pojawiają się również pewne trudności w ich diagnozowaniu. Reakcje te wynikają z farmakologicznego działania środka przeciwdrobnoustrojowego na narządy i tkanki makroorganizmu; nie są one związane z działaniem przeciwbakteryjnym leku i są bezpośrednio zależne od ilości podawanej substancji. Reakcje toksyczne są charakterystyczne dla każdej oddzielnej grupy środków przeciwbakteryjnych (penicyliny, aminoglikozydy, polimyksyny, nitrofurany itp.). Są one wykrywane z reguły tylko przy przedawkowaniu leków, to znaczy, gdy leki są stosowane w maksymalnych dawkach przez długi czas lub przy znacznym przeszacowaniu pojedynczej dawki substancji przeciwdrobnoustrojowej, a także gdy stosowanie leku, na który ten typ zwierzęcia jest szczególnie wrażliwy.

Zwykle reakcje toksyczne są podzielone na grupy w związku z selektywnym tropizmem każdego leku z pewnymi tkankami organizmu (reakcje neurotoksyczne, hepatotoksyczne, nefrotoksyczne itp.). Jednak podział ten jest również w dużej mierze warunkowy, ponieważ żadna substancja lecznicza nie działa ściśle konkretnie w odniesieniu do jednego lub dwóch określonych układów ciała, ale wpływa w takim czy innym stopniu na funkcje wszystkich układów i narządów. Do praktycznego zastosowania bardziej akceptowalny jest opis reakcji toksycznych dla każdej grupy substancji przeciwdrobnoustrojowych. Taki podział charakteryzuje działanie leku na organizm jako całość i pozwala z góry wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia całego kompleksu pewnych objawów podczas stosowania określonych leków.

Penicyliny i cefalosporyny są klasyfikowane jako substancje niskotoksyczne i nie powodują działań niepożądanych u zwierząt przy zastosowaniu żadnej metody klinicznej, z wyjątkiem bicyliny, której wstrzyknięcie domięśniowe może czasami tworzyć nacieki zapalne i martwicę tkanek w miejscu wstrzyknięcia, zwłaszcza u małych zwierząt domowych . W warunkach eksperymentalnych, przy wprowadzaniu dawek znacznie przekraczających maksymalne terapeutyczne, neuro- i nefrotoksyczne działanie leków z tej grupy (metycylina, cefalotyna, cefalorydyna) ustalono, ale zjawiska te były odwracalne i zniknęły po odstawieniu leków.

Tetracykliny- substancje stosunkowo nietoksyczne: ich głównym efektem ubocznym jest silne miejscowe działanie drażniące na tkanki przy podawaniu pozajelitowym (domięśniowo, podskórnie); jednak większość formy dawkowania tetracykliny na bazie organicznej (polimerowej) nie mają tej wady. Przy podawaniu doustnym tetracykliny w rzadkich przypadkach mogą powodować powikłania ze strony przewodu pokarmowego: utratę apetytu, wymioty, atonię prowokacji u przeżuwaczy, biegunkę; ale takie reakcje występują przy zastosowaniu maksymalnych dawek antybiotyków i zwykle ustępują wkrótce po odstawieniu leku lub zakończeniu leczenia.

Hepatotoksyczne działanie tetracyklin (w postaci tłuszczowego zwyrodnienia wątroby) ustalono tylko w warunkach doświadczalnych przy długotrwałym podawaniu antybiotyków zwierzętom laboratoryjnym w dawkach znacznie wyższych niż terapeutyczne, a zjawiska te są z reguły odwracalne. Tetracykliny nie mają bezpośredniego działania nefrotoksycznego, ale u zwierząt z niewydolnością nerek mogą komplikować przebieg choroby, powodując azotemię, kwasicę i wzrost poziomu mocznika we krwi.

W przypadku stosowania tetracyklin u ciężarnych zwierząt, zwłaszcza podczas tworzenia szkieletu płodu, obserwuje się spowolnienie wzrostu kości płodu, pigmentację kości i zębów oraz uszkodzenie szkliwa zębów (zwłaszcza u mięsożerców). Teratogenne działanie antybiotyków z tej grupy (syndaktylia, brak żuchwy) odnotowano tylko u zwierząt laboratoryjnych (białe myszy i szczury) przy długotrwałym podawaniu toksycznych dawek tetracyklin.

Makrolidy w rzadkich przypadkach powodują drobne powikłania ze strony przewodu pokarmowego - wymioty, biegunkę, utratę apetytu. U drobiu, przy jednoczesnym wyznaczaniu antybiotyków z tej grupy z kokcydiostatykami, w szczególności z monenzyną, mogą wystąpić miopatie.

Aminoglikozydy. Głównym skutkiem ubocznym tej grupy antybiotyków jest ich działanie neurotoksyczne, które jest najbardziej wyraźne przy dożylnym podaniu aminoglikozydów i objawia się gwałtownym spadkiem ciśnienia krwi i depresją oddechową, często prowadzącą do śmierci. Ten efekt aminoglikozydów wynika z ich hamującego działania na ośrodki naczynioruchowe i oddechowe. Antybiotyki z tej grupy w wysokich stężeniach (przy szybkim podaniu dożylnym) mają działanie kuraropodobne i blokujące zwoje, co może prowadzić do zatrzymania oddechu poprzez blokowanie przekazywania impulsów we włóknach nerwowych mięśni oddechowych. Przy długotrwałym stosowaniu aminoglikozydy mają toksyczny wpływ na aparat przedsionkowy i VIII parę nerwów czaszkowych, co objawia się zaburzeniami słuchu i ruchu i jest częściej diagnozowane u mięsożerców (psy, koty).

Antybiotyki z grupy aminoglikozydów podawane pozajelitowo mogą uszkadzać komórki proksymalnej części krętych kanalików nerkowych, powodując zmniejszenie filtracji kłębuszkowej, rozwój albuminurii i mikrohematurii.

Działania niepożądane aminoglikozydów można zminimalizować, jeśli w miarę możliwości unika się ich dożylnego podawania, a w razie potrzeby wstrzyknięcia dożylne należy wykonywać powoli, należy przepisywać precyzyjne dawki terapeutyczne i nie opóźniać przebiegu leczenia oraz antybiotyki grupa ta nie powinna być stosowana w połączeniu z innymi substancjami leczniczymi o działaniu neuro- i nefrotoksycznym.

Lewomycetyna (chloramfenikol) działa toksycznie głównie na krew i układ krwiotwórczy, jednak efekt ten obserwuje się tylko przy długotrwałym stosowaniu leku. Tak więc długotrwałe podawanie lewomycetyny w dawkach przekraczających terapeutyczne może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego (agranulocytoza, leukopenia, zmniejszenie ilości hemoglobiny w erytrocytach itp.), ale zjawiska te są odwracalne i są obserwowane tylko w warunkach eksperymentalnych. warunki. Najpoważniejsze powikłanie w stosowaniu tego leku, zarejestrowane w praktyce lekarskiej - nieodwracalna anemia aplastyczna, prowadząca do śmierci - nie jest rejestrowana w weterynarii. Leczenie chloramfenikolem w praktyce weterynaryjnej jest krótsze niż w medycynie, dlatego wystąpienie jego toksycznego wpływu na krew i narządy krwiotwórcze u zwierząt rolniczych i domowych jest mało prawdopodobne, zwłaszcza przy starannie ustalonym dawkowaniu podczas leczenia ostrych stanów choroba zakaźna. We wszystkich innych przypadkach lewomycetyna nie powoduje negatywnych reakcji żołądkowo-jelitowych, neurotoksycznych ani skórnych.

Polimyksyny może mieć działanie nefro- i neurotoksyczne, a także (przy stosowaniu pozajelitowym) miejscowe działanie drażniące. Nefrotoksyczne działanie polimyksyn wynika z uszkodzenia aparatu kłębuszkowego nerek i charakteryzuje się albuminurią, krwiomoczem, obrzękiem i zwyrodnieniem komórek kanalików. W większości przypadków nabłonek kanalików nerkowych zostaje całkowicie przywrócony po odstawieniu leków. Działanie neurotoksyczne polimyksyn jest zwykle związane z ich przedawkowaniem i objawia się ataksją, oczopląsem, utratą wrażliwości. Objawy te zwykle szybko ustępują, zwłaszcza w przypadku stosowania leków przeciwhistaminowych. Miejscowego działania drażniącego plimyksyny B można uniknąć, przepisując ją w stężeniach nie wyższych niż 1-2%.

Antybiotyki przeciwgrzybicze. Nystatyna ma wyjątkowo niską toksyczność i nie powoduje skutków ubocznych, gdy jest stosowana u zwierząt gospodarskich.

Przy stosowaniu leworyny i gryzeofulwiny możliwe są powikłania ze strony wątroby, nerek i przewodu pokarmowego, jednak z reguły nie są one ciężkie i ustępują po zakończeniu leczenia.

Sulfonamidy należą do związków niskotoksycznych, jednak przy zwiększonej wrażliwości organizmu, nadmiernym zwiększeniu dawki lub długim przebiegu leczenia mogą również powodować działania niepożądane, głównie w układzie krwiotwórczym i nerkach.

Uszkodzenia układu krwiotwórczego charakteryzują się zjawiskami niedokrwistości, sinicy, methemoglobinemii, leukopenii, agranulocytozy i zmniejszenia ilości hemoglobiny. Przy przepisywaniu nadmiernych dawek sulfapilamidów i ich długotrwałym stosowaniu najpierw zmniejsza się liczba leukocytów, głównie z powodu segmentowanych jąder, następnie zmniejsza się ilość hemoglobiny, zmniejsza się oporność erytrocytów i pojawia się methemoglobina. Skład krwi zmienia się najsilniej pod wpływem streptocydu, norsulfazolu.

Ze względu na to, że sulfonamidy są wydalane z organizmu głównie przez nerki, ich stężenie w nerkach często przekracza granice rozpuszczalności i leki krystalizują w osad. Występowaniu krystalurii i związanych z nią powikłań nerkowych sprzyja wysokie stężenie leku w moczu, zmniejszenie diurezy, kwaśny odczyn moczu oraz stopień rozpuszczalności acetylowanej postaci leku w moczu. Z reguły związki acetylowane nie mają działania przeciwdrobnoustrojowego i są znacznie mniej rozpuszczalne. U roślinożerców, ze względu na alkaliczny odczyn moczu, zjawiska krystalurii nie stanowią dużego zagrożenia. Stopień acetylacji sulfonamidów wzrasta wraz z długotrwałym stosowaniem, zmniejszoną diurezą, chorobami nerek z towarzyszącą niewydolnością nerek. Uszkodzenie nerek i dróg moczowych częściej obserwuje się u zwierząt mięsożernych i wszystkożernych, gdy przepisywane są wysokie dawki streptocydu, sulfapirydazyny.

W rzadkich przypadkach, przy długotrwałym stosowaniu sulginu, streptocydu i norsulfazolu, może rozwinąć się zapalenie wątroby, które czasami postępuje i zagraża życiu zwierząt.

Przy prawidłowym wyznaczeniu sulfonamidów bardzo rzadko odnotowuje się działanie toksyczne. Znikają wkrótce po odstawieniu leku. W przypadku wykrycia pierwotnych objawów działań niepożądanych sulfonamidów konieczne jest zmniejszenie dawki leku lub całkowite jej anulowanie. Jeśli efekty toksyczne są bardziej wyraźne, należy podawać dużo napojów alkalicznych i diuretyków. Przy zmianach we krwi (agranulocytoza, leukopenia itp.) Skuteczne jest stosowanie kwasu nukleinowego, preparatów żelaza, paszy bogatej w białka i witaminy.

Nitrofurany. Białe myszy, świnki morskie, króliki, bydło (zwłaszcza cielęta) są bardzo wrażliwe na nitrofurany. Psy i świnie łatwo tolerują wprowadzenie nitrofuranów. Ptak zajmuje pozycję pośrednią, jednak u kurcząt do 10 dnia życia nitrofurany, nawet w dawce 5 mg na 1 kg masy ciała, czasami wywołują efekty toksyczne. Według toksyczności nitrofurany można ułożyć w następującej kolejności: furatsilin, furadonin, furakrilin, furazolidon, furagin. LD 50 przy jednorazowym podaniu doustnym furaciliny i furadoniny białym myszom wynosi 166,7 mg/kg, furazolin – 720, furazolidon – 1758, furacrylin – 1922, furagin – 2813 mg/kg.

Toksyczne działanie nitrofuranów jest wykrywane tylko wtedy, gdy dawka terapeutyczna jest zawyżona powyżej 5 mg na 1 kg masy ciała u bydła i ponad 10 mg na 1 kg masy ciała u świń i drobiu, a także przy długotrwałym (ponad 7- 10 dni) podawanie dawek terapeutycznych. W tym samym czasie rozwija się zapalenie wielonerwowe, zaburzony jest metabolizm, wpływa na nerki i wątrobę, obserwuje się objawy dyspeptyczne. Zmniejsza się naturalna reaktywność immunologiczna organizmu, ale tworzenie sztucznej odporności i aktywność układu siatkowatego nie są zaburzone.

Niska masa cząsteczkowa nitrofuranów przyczynia się do ich przenikania przez ściany naczyń krwionośnych, naczyń włosowatych limfatycznych, barierę łożyskową, dzięki czemu mogą mieć negatywny wpływ na płód, zmniejszać liczbę i aktywność plemników w ejakulacie. W związku z tym nie powinny być podawane zwierzętom ciężarnym i producentom.

Aby zatrzymać toksyczne działanie nitrofuranów, zwierzętom wstrzykuje się dożylnie 0,1-0,15 ml na 1 kg masy 1% roztworu błękitu metylenowego, doustnie - cysteinę w dawce 5 mg na 1 kg masy, dożylnie - unitiol w dawce 0,01 g na 1 kg masy 5-10% roztworu w izotonicznym roztworze chlorku sodu. Aby przywrócić równowagę witaminową podaje się witaminy z grupy B - bromek tiaminy domięśniowo w postaci 2,5-3% lub 6% roztworu w ilości 0,06-0,5 g suchej masy koniom i bydłu oraz 0,005-0,06 g dla małego bydła i świń; wewnątrz - kwas nikotynowy dla koni i bydła, 0,1-0,4 g; pantotenian wapnia podskórnie, domięśniowo lub dożylnie w postaci 20% roztworu w ilości 0,001-0,002 g suchej masy na 1 kg masy. Aby zmniejszyć porowatość naczyń, dożylnie podaje się chlorek wapnia lub domięśniowo glukonian wapnia. Jako lek przeciwhistaminowy Difenhydramina jest stosowana domięśniowo u koni i bydła w dawce 0,1-0,5 g.

Ze względu na możliwe komplikacje stosowanie nitrofuranów powinno być racjonalne. Nie podawać leków dłużej niż 5-7 dni. Aby zapobiec drażniącemu działaniu nitrofuranów na błonę śluzową przewodu pokarmowego, przepisuje się je po karmieniu dużą ilością wody. 5 minut przed wprowadzeniem nitrofuranów można podać 0,5% roztwór nowokainy w ilości 1,5-2 łyżek stołowych na 100 kg masy zwierzęcia, a także stosować leki doodbytniczo (w postaci czopków). Reakcjom neurotoksycznym (lęk, zaburzenia ruchu i widzenia, parestezje kończyn, osłabienie i bolesność mięśni itp.) można zapobiec, skracając czas podawania leku do 3 dni. oraz zmniejszenie dawki (świnie do 5 mg, przeżuwacze - do 3 mg na 1 kg masy ciała). Aby kontrolować negatywny wpływ nitrofuranów na krew (występowanie leukopenii, małopłytkowości i niedokrwistości), badania hematologiczne należy wykonywać co najmniej raz na trzy dni.

REAKCJE ZWIĄZANE Z BIOLOGICZNYM SKUTKIEM NARKOTYKÓW

Ten typ reakcji, wywołany biologicznym działaniem leku przeciwdrobnoustrojowego na makroorganizm lub komórki drobnoustrojów (w tym niepatogennych), obejmuje: pojawienie się lekoopornych szczepów patogenów, nadkażenie, dysbakteriozę, reakcję bakteriolizy Jarischa-Herxheimera, tłumienie odpowiedzi immunologicznych, zaburzenia metabolizmu witamin.

lekooporność patogeny i czynniki przyczyniające się do jej występowania zostały opisane w rozdziale „Odporność drobnoustrojów i sposoby jej przezwyciężenia”.

Nadkażenie. Działanie leków przeciwdrobnoustrojowych wprowadzonych do organizmu nie ogranicza się do tłumienia żywotnej aktywności tylko patogennych patogenów, ale jednocześnie rozciąga się na innych wrażliwych na nie przedstawicieli różnych mikroflory organizmu. Zniknięcie wrażliwych bakterii w przewodzie pokarmowym pod wpływem środków przeciwdrobnoustrojowych z reguły nie prowadzi do zmiany całkowitej liczby mikroorganizmów, ponieważ tylko zniknięcie bakterii jest zastępowane przez inne odporne na deistacje tego leku . Te oporne, apatogenne lub oportunistyczne drobnoustroje zaczynają się intensywnie namnażać i określone warunki może rozprzestrzenić się na sąsiednie tkanki, a następnie w całym ciele, stając się źródłem nowej choroby. Takie choroby (nadkażenia) mogą być pochodzenia endogennego i egzogennego.

Źródłem nadkażenia endogennego mogą być gronkowce, Escherichia coli, protai, beztlenowce, Pseudomonas aeruginosa, grzyby chorobotwórcze. Na przykład w leczeniu kolibakteriozy u jagniąt dużymi dawkami lewomycetyny hamowanie mikroflory jelitowej przez antybiotyk może prowadzić do zwiększonej reprodukcji zjadliwego szczepu Proteus, co z kolei powoduje ostre zapalenie żołądka i jelit, a także rozsiew narządów wewnętrznych . Nadkażenie egzogenne może być spowodowane wtórną infekcją nowym patogenem lub oporną mikroflorą tego samego gatunku, co czynnik wywołujący pierwotną chorobę. Ten rodzaj nadkażenia obejmuje najczęstszą kandydozę, która rozwija się wraz ze zwiększoną reprodukcją grzybów drożdżopodobnych z rodzaju Candida na błonach śluzowych i skórze, a rzadko - podczas narządy wewnętrzne u osłabionych zwierząt leczonych środkami przeciwdrobnoustrojowymi (często tetracyklinami lub łącznie leki).

Dysbakterioza- jest to jakościowa i ilościowa zmiana mikroflory przewodu pokarmowego pod wpływem leku przeciwdrobnoustrojowego. Dysbakteriozę obserwuje się przy doustnym stosowaniu wielu antybiotyków, sulfonamidów i nitrofuranów, zwłaszcza przy ich długotrwałym podawaniu. W większości przypadków zaburzona równowaga ekologiczna mikroflory jelitowej zostaje przywrócona po zaprzestaniu leczenia lub nawet w trakcie jego trwania, jednak w rzadkich przypadkach obserwuje się trwałą zmianę jakościową mikroflory, w tym mikroflory przedsionka przeżuwaczy , co prowadzi do dysfunkcji przewodu pokarmowego. Powołanie probiotyków (preparaty bakteryjne przywracające prawidłowy skład mikroflory przewodu pokarmowego) w takich przypadkach ma wysoki efekt terapeutyczny.

Reakcja bakteriolizy Jarischa-Herxheimera(„ostra reakcja”, „wstrząs terapeutyczny”) charakteryzuje się szybkim pogorszeniem stanu klinicznego chorego zwierzęcia lub okresowym nasileniem typowych dla tej choroby zmian tkankowych. Ta reakcja występuje z reguły na początku leczenia i we wszystkich przypadkach całkowicie zachowuje specyficzne cechy patomorfologiczne odpowiedniej infekcji. Reakcje zaostrzenia obserwuje się zwykle po wprowadzeniu dużych dawek leków bakteriobójczych. Są one spowodowane szybkim rozpadem drobnoustrojów z uwolnieniem znacznej ilości endotoksyn. Te ostatnie tworzą Salmonella, Escherichia, Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Pasteurella i kilka innych patogenów.

Możliwe jest zapobieganie rozwojowi ciężkich reakcji bakteriolizy przy prawidłowym stosowaniu leków przeciwbakteryjnych z obowiązkowym stosowaniem intensywnej terapii patogenetycznej.

Działanie na układ odpornościowy. Terapia przeciwdrobnoustrojowa ma pewien wpływ na różne aspekty relacji między makro- i mikroorganizmami. Leki przeciwdrobnoustrojowe mogą wpływać na strukturę antygenową czynników zakaźnych, wielkość podrażnienia antygenowego, aktywność fagocytów (makro- i mikrofagów) oraz reaktywność immunologiczną makroorganizmów.

Pod wpływem niskich stężeń subbakteriostatycznych niektórych leków (głównie o działaniu bakteriostatycznym) zdolność uodparniająca niektórych czynników zakaźnych ulega zmniejszeniu na skutek zmian w ich strukturze antygenowej i immunogennej. Pod wpływem wysokich stężeń bakteriobójczych leków, które powodują szybką śmierć bakterii, nie stwierdza się znaczących zmian w ich składzie antygenowym.

Wpływ środków przeciwdrobnoustrojowych na fagocytozę w dużym stopniu zależy od dawki i czasu stosowania, a także od właściwości stosowanego leku. Większość środków przeciwdrobnoustrojowych, podawanych w dawkach terapeutycznych zwykle ustalonych w przebiegu leczenia, nie wpływa niekorzystnie na aktywność fagocytarną leukocytów, a czasami zwiększa aktywność wchłaniania i trawienia fagocytów. Jednak te same leki, stosowane w maksymalnych dawkach, hamują fagocytozę. Podobnie środki przeciwbakteryjne działają na funkcje komórek układu siateczkowo-śródbłonkowego, tkanki limfatycznej i innych narządów immunokompetentnych.

Zatem wpływ środków przeciwdrobnoustrojowych na immunogenezę zależy od dawki, czasu stosowania i drogi podania leku. Przy przepisywaniu leków w dawkach terapeutycznych, zwłaszcza podawanych doustnie, ich właściwości immunosupresyjne są bardzo słabe, a często zupełnie nieobecne. Jednocześnie, przy stosowaniu leków przeciwdrobnoustrojowych w dużych dawkach i przez długi czas, rozwój humoralnej odpowiedzi immunologicznej, aktywność fagocytów jest gwałtownie hamowana, a podrażnienie antygenowe jest zmniejszone.

W konsekwencji wpływ leków przeciwdrobnoustrojowych na powstawanie i intensywność odporności poszczepiennej składa się z dwóch czynników; wpływ leków na układ odpornościowy makroorganizmu i ich wpływ na podany antygen. Przy prawidłowym, racjonalnym stosowaniu środków przeciwbakteryjnych można zminimalizować lub całkowicie wyeliminować ich niekorzystny wpływ na układ odpornościowy organizmu. Naruszenie immunogenezy podczas antybiotykoterapii z powodu zmniejszenia bodźca antygenowego jest całkowicie wykluczone podczas immunizacji zabitymi szczepionkami i innymi antygenami niebakteryjnymi. Stosując żywe szczepionki należy wziąć pod uwagę wrażliwość szczepów szczepionkowych patogenów na stosowany lek, a także cechy farmakokinetyki stosowanych leków i możliwość ich interakcji z antygenem w organizmie. Na przykład środki przeciwdrobnoustrojowe, które nie są wchłaniane w przewodzie pokarmowym, nie wpływają na tworzenie odporności na różyczkę po szczepieniu; Penicyliny, ze względu na niewrażliwość na nie Salmonella i Escherichia, nie zmniejszają immunogenezy w szczepionkowej profilaktyce salmonellozy i colibakterozy.

Zaburzenia metabolizmu witamin podczas terapii przeciwdrobnoustrojowej są one głównie związane z tłumieniem normalnej mikroflory przewodu pokarmowego, która syntetyzuje witaminy z grupy B. Zjawiska te występują przy długotrwałym stosowaniu środków przeciwbakteryjnych, zwykle nie są wyraźne i można je łatwo wyeliminować przez dodanie pasz bogatych w witaminy z tej grupy do diet lub poprzez prowadzenie terapii witaminowej.

Klasyfikacja antybiotyków.

Antybiotyki.

Leki do chemioterapii obejmują antybiotyki. Antybiotyki są substancje? naturalne pochodzenie o działaniu przeciwdrobnoustrojowym. Antybiotyki to produkty przemiany materii wszelkich żywych organizmów (drobnoustrojów, roślin, zwierząt). Są w stanie selektywnie hamować rozwój bakterii ( działanie bakteriostatyczne) lub zabij ich działanie bakteriobójcze).

Odkryciu antybiotyków pomogły obserwacje antagonistycznych relacji w świecie drobnoustrojów. Szczególnie znane są prace Pasteura i Miecznikowa. W 1928 Tokin odkrył fitoncydy - substancje przeciwdrobnoustrojowe tworzone przez rośliny.

Początek doktryny antybiotyków został ustanowiony w 1929 roku, kiedy angielski naukowiec A. Fleming odkrył penicylinę. Substancja ta została wyizolowana z zielonej pleśni (grzyb Penicillium notatum), dlatego została nazwana penicylina . W 1940 roku amerykańscy naukowcy Flory i Cheyne wyizolowali czystą penicylinę. W 1941 roku penicylina została przetestowana na pierwszym pacjencie. Aby uzyskać penicylinę w dużych ilościach, Flory i Heatley zaproponowali metodę głębokiej hodowli grzyba z dodatkiem ekstraktu z kukurydzy, co znacznie przyspieszyło wzrost. W 1945 roku Fleming, Flory i Cheyne zostali laureatami Nagrody Nobla.

W Rosji pierwszą krajową penicylinę otrzymał Z.V. Ermoliev z pleśni P. crustosum. Został przetestowany na rannych w Wielkiej Wojna Ojczyźniana i uratował życie setkom tysięcy rannych. Penicylina była szczególnie pomocna w leczeniu zgorzeli gazowej z urazami czaszkowo-mózgowymi po operacjach.

Sukcesy w stosowaniu penicyliny stały się impulsem do poszukiwania nowych antybiotyków. W 1943 roku amerykański naukowiec Waksman wyizolował antybiotyk streptomycynę z Actinomyces globisporus. Stosowano go w leczeniu gruźlicy, gruźliczego zapalenia opon mózgowych, które do tej pory uważano za chorobę nieuleczalną.

Obecnie otrzymano ponad 10 000 różnych antybiotyków. Istnieje kilka klasyfikacji antybiotyków. Główna klasyfikacja opiera się na strukturze chemicznej.

Według struktury chemicznej antybiotyki są podzielone na 8 grup:

1) β-laktamidy- penicylina, cefalosporyny itp.;

2) makrolidy- erytromycyna, oleandomycyna;

3) aminoglikozydy streptomycyna, kanamycyna, gentamycyna;

4) tetracykliny- oksytetracyklina, doksycyklina;

5) polipeptydy– polimyksyny, bacytryny;

6) polieny- nystatyna, amfoterycyna B;

7) ansimycyny- ryfampicyna;

8) klasa dodatkowa - chloramfenikol, linkomycyna, gryzeofulwina.

Początek antybiotyki są podzielone na 5 klas:

1) z grzybów- penicylina;

2) z bakterii- subtylina, gramicydyna;

3) z promieniowców- streptomycyna;

4) z tkanki zwierzęcej- lizozym, interferon;

5) z roślin- chlorofillipt z eukaliptusa, allylchep - z cebuli, allylsat - z czosnku, z porostów - kwas usninowy.

Antybiotyki mogą być Odebrane i przez synteza chemiczna .

Zgodnie ze spektrum działania

1) antybakteryjny szeroki(tetracykliny, chloramfenikol) i wąska(polimyksyna, benzylopenicylina) spektrum działania;

2) przeciwgrzybicze szerokie(amfoterycyna B) i wąski(nystatyna) spektrum działania;

3) przeciwpierwotniacze- przeciwko pierwotniakom (fumagillin - antybiotyk o wąskim spektrum działania - przeciwko amebom);

4) przeciwnowotworowy- leki o działaniu cytotoksycznym (rubomycyna).

Antybiotyki o szerokim spektrum działania - wpływają na wszystkie rodzaje bakterii, grzybów lub pierwotniaków.

Antybiotyki o wąskim spektrum– wpływają na niewielką grupę bakterii lub innych mikroorganizmów.

Zgodnie z mechanizmem działania antybiotyki są podzielone na 4 grupy:

1) hamować syntezę białek Ściana komórkowa (b-laktamy - penicyliny, cefalosporyny);

2) zakłócają syntezę błony komórkowej(polieny - nystatyna; polimyksyny)

3) hamować syntezę białek(tetracykliny, chloramfenikol, aminoglikozydy - streptomycyna, monomycyna, neomycyna, kanamycyna, gentamycyna);

4) hamować syntezę kwasy nukleinowe (antybiotyki przeciwnowotworowe: aktynomycyna hamuje syntezę RNA, rubomycyna hamuje syntezę DNA).

Mają działanie bakteriobójcze streptomycyna, penicyliny, neomycyna, kanamycyna, polimyksyna, cefalosporyny.

Mają działanie bakteriostatyczne tetracykliny, makrolidy, chloramfenikol. Leki bakteriostatyczne należy stosować przez długi czas. Mogą być stosowane po preparatach bakteriobójczych do pielęgnacji.

istnieje 3 sposoby na zdobycie antybiotyki:

1. synteza biologiczna. Do produkcji antybiotyków wykorzystuje się wysoce produktywne szczepy grzybów, promieniowców i bakterii. Szczepy producenta są hodowane na optymalnej pożywce płynnej. Kiedy rosną, antybiotyki są wydzielane przez komórki drobnoustrojów w środowisko. Pozyskiwane są ze środowiska różnymi metodami chemicznymi (ekstrakcja, procesy wymiany jonowej). Antybiotyki są oczyszczane, skoncentrowane, testowane pod kątem bezpieczeństwa i aktywności. Więc zdobądź na przykład penicylinę.

2. Synteza chemiczna. Na drodze syntezy chemicznej otrzymuje się antybiotyki, których budowa chemiczna jest znana. W ten sposób otrzymuje się na przykład chloramfenikol.

3. Metoda łączona - jest to połączenie syntezy biologicznej i chemicznej. Najpierw antybiotyk uzyskuje się biologicznie, a następnie zmienia się chemicznie strukturę cząsteczki antybiotyku, aby uzyskać pożądane właściwości. Pozyskiwane w ten sposób antybiotyki nazywane są pół syntetyczny. Należą do nich pochodne penicyliny - oksacylina, metycylina, ampocylina. Te drobnoustroje, które są odporne na naturalne antybiotyki, są na nie wrażliwe.

Wiele antybiotyków ma skutki uboczne na ludzki organizm. Istnieje kilka rodzajów skutków ubocznych na organizm:

1) działanie toksyczne; 2) dysbioza; 3) negatywny wpływ na układ odpornościowy; 4) reakcja zaostrzenia; 5) negatywny wpływ na płód (działanie teratogenne).

1. Toksyczne działanie na różne narządy i tkanki zależy od samego leku, jego właściwości, dawki, sposobu podawania. Antybiotyki powodują:

a) uszkodzenie wątroby (tetracykliny);

b) uszkodzenie nerek (aminoglikozydy, tetracykliny, cefalosporyny);

c) uszkodzenie nerwu słuchowego (aminoglikozydy);

d) hamowanie hematopoezy (lewomycetyna);

e) uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego (długotrwałe stosowanie penicyliny);

f) naruszenie przewodu żołądkowo-jelitowego (tetracykliny, antybiotyki przeciwnowotworowe).

O ostrzeżenie działanie toksyczne, konieczne jest przepisanie choremu najbardziej nieszkodliwych antybiotyków dla jego stanu. Na przykład, jeśli dana osoba ma chorobę nerek, nie można stosować leków o działaniu nefrotoksycznym. Konieczne jest stosowanie kombinacji antybiotyków z innymi lekami. Zmniejszy to dawkę antybiotyku, a co za tym idzie jego toksyczność.

2. Dysbakterioza występują podczas długotrwałego leczenia antybiotykami o szerokim spektrum działania. Umierają nie tylko drobnoustroje chorobotwórcze, ale także przedstawiciele normalnej mikroflory. Tworzy miejsce dla drobnoustrojów opornych na antybiotyki, które mogą powodować różne choroby. Dysbakterioza może nie tylko zaostrzyć istniejącą chorobę, ale sprawia, że ​​organizm jest bardziej podatny na inne choroby.

O ostrzeżenie dysbakterioza, należy stosować antybiotyki o wąskim spektrum działania, połączyć antybiotyki z leki przeciwgrzybicze do niszczenia grzybów i eubiotyki przywrócić normalną mikroflorę.

3. Negatywny wpływ na układ odpornościowy:

a) rozwój reakcji alergicznych(10% przypadków); najsilniejszymi alergenami są penicyliny, cefalosporyny; z reakcjami alergicznymi na antybiotyki pojawia się wysypka, swędzenie, czasem nawet wstrząs anafilaktyczny; ostrzec reakcje alergiczne, trzeba znać indywidualną wrażliwość ludzi, ostrzec wstrząs anafilaktyczny - wykonaj testy skórno-alergiczne;

b) tłumienie odporności(immunosupresja): chloramfenikol hamuje tworzenie przeciwciał, cyklosporyna A – funkcja limfocytów T; do profilaktyki – ścisłe podejście do przepisywania antybiotyków;

w) naruszenie powstawania pełnoprawnej odporności po przeniesieniu choroby zakaźnej; wynika to z niewystarczającego działania antygenowego drobnoustrojów, które umierają z powodu antybiotyków, zanim zdążą wykonać funkcję antygenową; w rezultacie dochodzi do powtarzających się infekcji (ponownych infekcji) i nawrotów; ostrzec potrzebować połączyć antybiotyki ze szczepionką (antybiotyki powodują śmierć patogenów, a szczepionka tworzy odporność);

4. Re akcja eskalacji rozwój zatrucia w wyniku uwolnienia endotoksyn z komórek drobnoustrojów podczas ich masowej śmierci (zniszczenia komórek) pod wpływem antybiotyków.

5. Negatywny wpływ antybiotyków na rozwój płodu. Dzieje się tak w wyniku uszkodzenia ciała matki, nasienia, łożyska i zaburzeń metabolicznych samego płodu. Na przykład tetracyklina ma bezpośredni toksyczny wpływ na płód. Znane są przypadki pojawienia się dziwacznych dzieci. W 1961 roku, w wyniku stosowania leku talidomid, kalekie dzieci rodziły się bez rąk, nóg i obserwowano przypadki śmiertelności niemowląt.

Aby nie zaszkodzić ludzkiemu organizmowi, antybiotyki muszą mieć specyficzny tropizm . Trope - kieruję, tj. ich działanie powinno być ukierunkowane na tłumienie (zniszczenie) drobnoustrojów chorobotwórczych. Antybiotyki też muszą mieć organotropowy - właściwość antybiotyku do selektywnego działania na niektóre narządy. Na przykład enteroseptol jest stosowany w leczeniu infekcji jelitowych, ponieważ. praktycznie nie jest wchłaniany z przewodu pokarmowego.

Same mikroorganizmy mogą się zmieniać pod wpływem antybiotyków. Może tworzyć wadliwe formy drobnoustroje - forma L. Zmianie mogą ulec nie tylko właściwości morfologiczne, ale także właściwości biochemiczne, zjadliwość itp. Utrudnia to diagnozowanie chorób.